血紅素與缺氧信號傳導
血紅素信號傳導
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血紅素 (heme，鐵原卟啉 IX) = 多數蛋白質的前基團（如珠蛋白 (globin)），參與氧運輸或電子轉移
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合成/分解
- 合成：骨髓、肝臟的細胞質與粒線體進行一系列反應
- 分解：脾臟巨噬細胞血紅素氧合酶 (heme oxygenase) → 膽綠素 (biliverdin) → (膽綠素還原酶 (biliverdin reductase)) → 膽紅素 (bilirubin) → 肝臟運輸
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細胞內濃度調控
- 激酶、轉錄因子感知血紅素 → 調控合成/分解
HRI (Heme-Regulated Inhibitor) 激酶信號
- 功能：網狀細胞 (reticulocyte) 協調蛋白合成與血紅素可用性
- 結構：2 個激酶域（含 2 個血紅素結合位點） + 1 個穩定 N 端血紅素結合域
- 激酶域內 1 個可逆結合位點感知血紅素濃度
- 低血紅素狀態（如鐵缺乏）
- HRI 可逆位點血紅素結合↓ → 激酶活性↑ → 磷酸化 eIF2α (eukaryotic initiation factor 2α) → 整體蛋白合成↓ (包括珠蛋白 (globin))
- 同時 eIF2α 依賴性翻譯 ATF4↑ (activating transcription factor 4，整合應激反應轉錄因子)
- HRI + ATF4 = 紅系分化必需
- 優點：血紅素併入珠蛋白 (globin) 鏈 → 避免無血紅素珠蛋白聚集與毒性
Bach1 (BTB domain and CNC homolog 1，BTB 域 CNC 同源物 1) 轉錄抑制因子
- 調控：血紅素負調控 → 控制珠蛋白 (globin) 基因表達
- 異源二聚體：與 Maf 蛋白 (Maf protein) 結合 → 靶向珠蛋白、氧化應激啟動子（如血紅素氧合酶 (heme oxygenase) 1 基因）
- 結構：血紅素結合域在 C 端，含半胱氨酸-脯氨酸基序
- 高血紅素狀態
- 血紅素結合 Bach1 → 核質轉運↑ → Bach1 靶標↑ → 血紅蛋白 (hemoglobin) 合成↑
缺氧信號傳導
- 適應機制：細胞通過改變基因表達（如促紅細胞生成素 (erythropoietin)、糖酵解酶）適應氧濃度
EGLN/PHD (Prolyl Hydroxylase，脯氨酸羥化酶) 家族酶
- 2-氧麩氨酸依賴性二氧化酶 → 活性取決於氧濃度
- 主要底物：HIF1α (hypoxia-inducible factor 1α，缺氧誘導因子)
- HIF1α 被羥化（2 個脯氨酸位點）→ VHL (von Hippel-Lindau protein) 結合 → 泛素化 (ubiquitination) → 降解
- 生理缺氧
- 發生在造血幹細胞微環境 → 促進存活
參見
- 三羧酸循環與氧化磷酸化
- 本質性血小板增多症的病理生物學
- 鐵蛋白的紅細胞生成調控
- 紅細胞生成的發育起源
- 不穩定血紅蛋白
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