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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 008009_glucocorticoid-pharmacogenomics

008009_glucocorticoid-pharmacogenomics

GC 機制與耐藥

  • GCs = ALL 治療主要組成部分 (mainstay)
  • GC 耐藥 (體外或體內) → 預後不良
  • 機制：GC 結合 GCR (NR3C1) → 核轉位 (nuclear translocation) → 轉錄因子 (transcription factor) → 結合 GC 反應元件 (response element) → 基因啟動 (activation)/抑制 (repression) → ↓ ALL 細胞增殖 + 凋亡 (apoptosis)

GC 相關不良反應

  • 嚴重不良反應，有時使人衰弱
  • 青少年女性 (adolescent females)：骨骺動脈病變 (avascular necrosis, AVN) 風險最高 → 可能需早期關節置換 (joint replacement)
  • 藥物基因學調查：除性別/年齡外，未發現臨床可行之 AVN 預測因子
  • 異於 TP 骨髓毒性 (myelotoxicity) (常見變異、大效應)：GC 誘發 AVN 可能由無數稀有變異 (小效應) 介導

GC 耐藥 — 多基因性質 (polygenic nature)

  • 整合基因體/表遺傳學研究 發現：
    • NALP3-inflammasome-pathway 解調控 (dysregulation)：CASP1 + NLRP3
    • 半胱天冬酶 (caspase) 1 切割/失活 GCR NR3C1 → 新穎耐藥機制
  • GC 耐藥 ALL 細胞中 CASP1/NLRP3 體細胞啟動子 (promoter) 甲基化 (methylation) ↓
    • → ↑ mRNA/蛋白 → 增強半胱天冬酶 1 切割 GCR

治療含義

  • 篩檢：童年 ALL 之 CASP1/NLRP3 表現 (expression) → 改變治療
  • 尋求 CASP1 小分子抑制劑
    • 無獲准抑制劑；臨床前：VX-765、VRT-0431198

GWAS 發現

  • 復發 vs 診斷時 ALL 樣本：
    • NR3C1/NR3C2 變異在復發時富集/獨有
    • CREBBP（組蛋白賴氨酸乙酰轉移酶）
    • NSD2（SET 結構域蛋白 2）
    • 全部與 GC 耐藥相關

監測與替代治療

  • 監測 耐藥突變 (NT5C2、PRPS1、MSH2) → 早期發現耐藥株
  • 替代治療：
    • bortezomib（蛋白酶體 (proteasome) 抑制劑）
    • B-ALL：CD19 靶向 (CAR T 細胞、blinatumumab)
    • CD22 靶向：InO

CELSR2 與 GC 耐藥

  • ~50% GC 耐藥 ALL：CELSR2 表現低 (GPCR)
    • → GC 治療後 GCR 表現 ↓ + BCL2 ↑
  • venetoclax（BCL2 抑制劑）：臨床前研究中減輕此耐藥

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