造血幹細胞代謝

HSC 靜止狀態：主要依賴厭氧糖酵解 (anaerobic glycolysis) vs. 氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation, OxPhos) 生成 ATP
- 與具較高 OxPhos 活性的祖細胞相反（第 10 章）
PPARγ 拮抗劑 (antagonist) → 促進糖酵解 → 增強 CB HSC 體外擴張
Wang 等人研究：糖酵解酶 (glycolytic enzyme) 與 HSC 功能
- PKM2（丙酮酸激酶 M2 異構體 (pyruvate kinase M2 isoform)）與 LDHA（乳酸脫氫酶 A (lactate dehydrogenase A)）
  - 分別負責糖酵解期間丙酮酸與乳酸產生
  - Ldha 缺失 → 抑制正常 HSC 與祖細胞功能
  - Pkm2 缺陷 → 損害祖細胞功能、不影響 HSC
- Ldha 或 Pkm2 缺陷 → 抑制白血病啟動 → 靶定白血病治療潛力
HSC 依賴糖酵解 → 長期認為線粒體 (mitochondrial) 量少（MitoTracker Green 等染料測定）
成人 HSC 實際含量被低估原因
- 表達外排泵 (efflux pump)（Bcrp1、Mdr1a/b）→ 阻止染料線粒體積累
線粒體代謝對 HSC 維持有關鍵作用
- Ito 等人：PPAR-δ（過氧體增殖體活化受體 δ (peroxisome proliferator-activated receptor delta)）喪失 + 線粒體脂肪酸氧化 (mitochondrial fatty acid oxidation, FAO) 抑制
  - → HSC 重建能力喪失
- PPAR-δ-FAO 軸 = 代謝開關，調控 HSC 對稱 (symmetric) vs 非對稱分裂 (asymmetric division)
- PPAR-δ-FAO 軸啟動 → Pink/Parkin 媒介線粒體自噬 (mitophagy) → 促進 Tie2⁺ HSC 擴張
- 解偶聯劑 (uncoupler) FCCP（線粒體活性↓）+ LT-HSC 分化誘導培養 → ↑自我更新、伴隨線粒體自噬
- Ho 等人：年輕 HSC 以 Parkin 獨立、非 Atg12 依賴方式 → 清除健康線粒體（老化 HSC 不同）
未來研究需求：協調上述發現與 HSC 高線粒體量的關係，解決線粒體數目異質性功能相關性
mTOR 靶路徑：通過代謝調控細胞增殖；造血中關鍵角色
mTORC1（mTOR 複合體 1 (mammalian target of rapamycin complex 1)）
- 細胞能量狀態關鍵感應器 (sensor)
- 細胞合成代謝重要刺激劑 (anabolic stimulus)（含線粒體生物發生 (mitochondrial biogenesis)，經 PGC-1α 啟動）
- mTORC1 啟動 → HSC 衰竭；再生細胞自主需要 → 必須嚴格調控
Lkb1（腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)）
- 編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶 (serine/threonine kinase) → 激活 AMPK（AMP 活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase)）
- AMPK → mTORC1 抑制、FoxO 轉錄因子家族功能促進
- 小鼠 Lkb1 失活 → 靜止 HSC 即時喪失、所有造血亞群細胞自主衰竭
  - 機制：部分依賴 AMPK；涉及線粒體缺陷、ATP 衰竭、脂質與核苷酸代謝改變
HSC 依賴糖酵解的好處
- ↓ 電子傳遞鏈 (electron transport chain) 複合體 OxPhos 產生的活性氧物種 (reactive oxygen species, ROS) 暴露
- HSC 暴露常溫空氣 → 數目及 LT 再生能力快速↓
HSC 微環境 (microenvironment) 特性
- 低氧 (hypoxia)（特別是血管旁周邊區域更深處）
- 長期 HSC 表達高水平 HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha) → 轉錄誘導糖酵解
最近研究發現
- 雙遺傳報告株 + 原生龕 (niche) 成像 → LT-HSC 富集與定位
- LT-HSC 非位於最高低氧 BM 龕，而在類似 MPP 氧張力區域
結論
- 低氧似乎不足以指示 LT-HSC 潛能
- HSC 糖酵解可能不由 HIF 路徑低氧反應誘導驅動
其他代謝路徑：谷氨醯胺 (glutamine) 代謝與支鏈胺基酸 (branched-chain amino acid) 分解代謝
- 谷氨醯胺代謝 ← 重要 HSC 啟動
- 支鏈胺基酸分解代謝 ← 重要 LSC 功能
Taka 等人研究：必需胺基酸纈氨酸 (valine) 與 HSC
- 剝奪受體小鼠纈氨酸 → 衰竭其 BM HSC
- 2 週纈氨酸無飲食 + 健康供體 HSC 移植 → 無需照射調理 (myeloablative conditioning) → 幾乎所有小鼠中 LT 供體嵌合 (engraftment)
- 供體 HSC 再生水平仍低
- 推論：纈氨酸飢餓可作為替換骨髓破壞調理之策略進一步探索
HSC 細胞代謝狀態的治療重要性
- Liu 等人：alexidine 二鹽酸鹽（線粒體磷酸酶 PTPMT1 選擇性抑制劑 (selective inhibitor)）
  - → HSC 代謝重程序：線粒體呼吸 → 糖酵解
  - → ↑ HSC 文化維持
HSC 代謝改變與老化
- Mohrin 等人：SIRT7（組蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase)，調控核呼吸因子 1 (nuclear respiratory factor 1) 表達）↓ 在老化 HSC
- SIRT7 喪失 → ↑線粒體蛋白摺疊應力 (proteostasis failure, PFS^mt) → 線粒體解摺疊蛋白反應 (unfolded protein response, UPR^mt) 誘導 → 危損 HSC 再生能力
- SIRT7 重新引入老化 HSC → ↓PFS^mt → ↑老化 HSC 多譜系重建能力
- 推論：失調 UPR^mt 等細胞內在保護程式可靶定以逆轉 HSC 老化
未來需求：改進方法允許少數已排序 HSC 精準代謝分析以更好理解 HSC 功能

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