急性淋巴母細胞白血病與幹細胞

淋巴系惡性腫瘤細胞起源疑問

異於骨髓惡性腫瘤：淋巴惡性腫瘤是否亦源自 HSC (hematopoietic stem cell) 或不同細胞起源？不明確
B 細胞急性淋巴母細胞白血病 (B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)
- 已投注相當努力回答此疑問
TEL/AML-1 重排 ALL
- 特別充分研究、預後良好相關
- TEL/AML-1 單獨不足導致白血病生成
- 健康嬰兒 TEL/AML-1 頻率 >> ALL 發生率
  - → 白血病發展需「第二擊」
- 孿生子對研究例示
  - 雙方均有前白血病 TEL/AML-1 CD34⁺ CD38⁻ CD19⁺ 細胞族群證據
  - 一子發展為 ALL，另一子未發展
  - 健康子保留前白血病族群（自我更新及分層分化證據）
高風險 ALL 後期研究
- 白血病致病潛能可在更分化細胞族群存在
  - CD34⁻ CD19⁺ 細胞
- 擴展至多種染色體異常 B-ALL 病例
  - 甚至表達 CD20 之成熟爆炸細胞 (blast cell) 能在免疫缺陷小鼠移植時建立白血病
  - 1/40 B-ALL 爆炸細胞保留白血病致病潛能
B-ALL 爆炸細胞分層模式
- 非類似 AML (acute myeloid leukemia) 分層安排
- CD34⁻ 爆炸細胞植入 → 體內產生 CD34⁻ 及 CD34⁺ 族群
結論
- B-ALL 源自已分化淋巴祖細胞（非僅小族群細胞積累突變+保留幹細胞特性）
- 大部分甚或所有白血病爆炸細胞保留傳播惡性腫瘤能力

多項人類 B-ALL 爆炸細胞在免疫缺陷小鼠植入能力之研究
- 多個爆炸細胞族群能在免疫缺陷小鼠建立疾病
- 例：個別患者 CD34⁺ CD19⁺ 及 CD34⁻ CD19⁺ 爆炸細胞
  - 能移植 ALL 體內 → 產生 CD34⁺ 及 CD34⁻ 白血病細胞
- 結論：B-ALL 不遵循分層模式（成熟免疫表型爆炸細胞喪失幹細胞容量，如 AML (acute myeloid leukemia) 某些病例）

BCR-ABL ALL 臨床預後
- 對比 TEL/AML-1：明顯更差
- 類似 TEL/AML-1：BCR-ABL 為必要但不足的原發突變（ALL 轉化）
BCR-ABL 同功異構體 (isoform)：P190 vs P210
- t(9;22) 轉位不同斷裂點 (breakpoint) → 不同 HSC 及已分化 B 細胞祖細胞涉及型態
- P190 BCR-ABL：大部分病例源自 CD34⁺ CD38⁻ CD19⁺ 祖細胞
- P210 BCR-ABL：源自多能 HSC (multipotent hematopoietic stem cell)
純化 P210 BCR-ABL HSCs 移植
- NOD/SCID 小鼠 → 專一性重建正常、BCR-ABL 陰性多譜系 (multilineage) 血液生成
- 意示：純化 HSC 亦含正常 HSCs（超競爭 P210 BCR-ABL HSCs = 非白血病幹細胞）
對比：已分化 CD19+ P210 BCR-ABL 陽性細胞
- NOD/SCID 小鼠移植 → 白血病重建（次級移植後增強）
- 補充最近發現：
  - CML (chronic myeloid leukemia) 原發 BCR-ABL 轉位源自 HSCs
  - 爆炸危象 (blast crisis) 白血病轉化 → LSC (leukemic stem cell) 具已分化祖細胞表型
- 疑問：P210 BCR-ABL 陽性 ALL 代表去新生 ALL 或 CML 淋巴爆炸危象？