細胞凋亡核心路徑

定義與形態特徵

• 細胞凋亡 (apoptosis) = 可生化定義的程序化細胞死亡 (programmed cell death)
  • 正常發育 (development) 與細胞穩定必需
  • 凋亡失調 → 多種疾病
• 古典形態特徵
  • 細胞縮小 (cell shrinkage)
  • 膜起泡 (membrane blebbing)
  • 核濃聚 (nuclear condensation)
  • DNA (deoxyribonucleic acid) 片段化 (fragmentation)

生化特徵

• 外粒線體膜通透性 (mitochondrial outer membrane permeability, MOMP)
  • 細胞色素 C (cytochrome C) 釋放 (release)
• 殺傷蛋白酶 (caspase) 激活 (activation)
  • 磷脂醯絲胺酸 (phosphatidylserine) 外化 (externalization)
  • 吞噬凋亡細胞 → 無炎症反應 (non-inflammatory)

凋亡起始

• 內源性 (intrinsic) 或外源性 (extrinsic) 刺激
• 兩個分子程序 → 殺傷蛋白酶激活
  • 內在路徑 (粒線體介導, intrinsic pathway)
  • 外在路徑 (死亡受體介導, extrinsic pathway)

內在路徑 (粒線體介導)

• B 細胞淋巴瘤 (B-cell lymphoma, BCL-2) 家族蛋白 (protein family) 調控
  • 決定 MOMP 是否發生 (occurrence)
• MOMP 後細胞色素 C 釋放
  • 細胞質 (cytoplasm) 內與 apoptotic protease activating factor 1 (APAF-1) 和 caspase-9 結合 (binding)
  • 形成「凋亡體」(apoptosome)
  • 裂解 (cleavage) 並激活 (activation) 下游 caspase-3 與 caspase-7

殺傲蛋白酶 (Caspase, cysteinyl aspartate protease)

• 半胱氨酸蛋白酶 (cysteine protease) 家族 = 凋亡中樞效應器 (central executor)
  • 執行型 (executioner) caspase 裂解 (cleavage) 多個細胞底物 (substrate)
    • 核濃聚、DNA 片段化、膜起泡
• 粒線體釋放其他促凋亡因子 (pro-apoptotic factors)
  • 凋亡誘導因子 (apoptosis-inducing factor, AIF)
  • 第二粒線體衍生 caspase 激活器 (second mitochondria-derived activator of caspase, SMAC)/Diablo
  • Omi/HtrA2
  • 核酸內切酶 (endonuclease) G
  • → 增強 (enhance) 內在凋亡

外在路徑 (死亡受體介導)

• 腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 受體 (receptor) 家族死亡受體配體 (ligand)
  • 招募 (recruitment) 接頭分子 (adaptor molecule) FAS 相關死亡域蛋白 (FADD)
  • 激活 (activation) caspase-8、-10
  • 激活其他下游 caspase

凋亡與細胞死亡機制

See Also

• 內在細胞凋亡路徑
• 外在細胞凋亡路徑
• 粒線體與造血
• 慢性淋巴球白血病對 venetoclax 抗藥性機制
• 本質性血小板增多症的病理生物學
• 病因與病理生理
• 粒線體氧化自衛反應機制
• 髓系增殖與分化的細胞激素調控

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