急性骨髓性白血病中威尼妥寧的組合策略

表 18.2 在 AML 模型中與威尼妥寧具有協同證據的藥物

化療藥物組合

• 道諾黴素 (daunorubicin) + 威尼妥寧 (venetoclax) 或 胞苷 (cytarabine) + 威尼妥寧 (venetoclax)
  • 在 AML (acute myeloid leukemia) 細胞株與患者來源樣品中研究
  • ↓ MCL-1 (MCL-1) 蛋白（單劑威尼妥寧反而 ↑ MCL-1）
  • → 協同誘導凋亡 (apoptosis)
• 低強度化療 + 威尼妥寧 (venetoclax)
  • 地西他濱 (decitabine)、地西他濱 (decitabine) → 威尼妥寧 ↑ 敏感性
  • AML 細胞株與患者樣品均敏感

多重靶向 BCL-2 (BCL-2) 家族成員的藥物

• 納維妥克拉 (navitoclax) vs 威尼妥寧 (venetoclax)
  • 體外 AML (acute myeloid leukemia) 細胞株：納維妥克拉 > 威尼妥寧
  • 患者來源樣品體外測試：相當
  • 原因：AML 細胞株對 BCL-XL (BCL-XL) 與 BCL-W (BCL-W) 依賴性 ↑，一次性樣品 ↓

代謝導向組合（威尼妥寧 (venetoclax) + 地西他濱 (decitabine)）

• 機制
  • LSC (leukemic stem cell) 依賴胺基酸代謝→氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation)
  • 威尼妥寧 (venetoclax) + 地西他濱 (decitabine) → ↓ 胺基酸攝取 → LSC 毒性 ↑
  • α-酮戊二酸 (α-ketoglutarate) ↓、琥珀酸 (succinate) ↑ → 電子傳遞鏈複合體 (electron transport chain complex) II ↓
• 臨床結果
  • 不適合強化化療但接受威尼妥寧 (venetoclax) + 地西他濱 (decitabine)/地西他濱治療的 AML (acute myeloid leukemia) 患者
  • 完全緩解 (complete remission) 的 45% → 最小殘留病灶 (minimal residual disease) 清除（骨髓浸潤 <10⁻³）

組蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylase) 抑制劑組合（威尼妥寧 (venetoclax) + 泛昔衣諾司特 (panobinostat)）

• 協同誘導凋亡 (apoptosis)：↑ BIM (BIM) 表達
• 機制驗證：短髮夾 RNA (short hairpin RNA) 介導的 BIM 敲除 → 泛昔衣諾司特效益消失
• 結論：BIM 是克服 MCL-1 (MCL-1) 介導的威尼妥寧耐藥性的潛在靶點

CDK9 (cyclin-dependent kinase 9) 抑制劑

• 阿爾沃西迪 (alvocidib)
  • 強效 CDK9 抑制劑
  • ↓ MCL-1 (MCL-1)、↑ BIM (BIM) → 協同凋亡 (apoptosis)
  • 耐藥性 OCI-AML3 細胞株、患者樣品、小鼠異種移植 (xenograft) 模型皆有效
• A-1592668
  • 口服 CDK9 抑制劑
  • ↓ RNA 聚合酶 (RNA polymerase) II 絲氨酸 (serine) 2 磷酸化 → ↓ MCL-1
  • 多個骨髓細胞株與 AML (acute myeloid leukemia) 小鼠模型協同誘導細胞死亡

NAE (NEDD8-activating enzyme) 抑制劑（MLN4924/neddisertib）

• 機制
  • 失活 E3 Cullin 環連接酶 (E3 RING ligase, cullin-RING ligase, CRL) → c-Myc (c-Myc) 蓄積
  • c-Myc 激活 PMAIP1 基因（編碼 NOXA (NOXA)）
  • ↑ NOXA → ↓ MCL-1 (MCL-1) → 協同凋亡 (apoptosis)
• 有效於：AML (acute myeloid leukemia) 細胞株、患者樣品

PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/mTOR (mammalian target of rapamycin) 抑制劑（GDC-0980）

• ↓ MCL-1 (MCL-1)、↑ BAX (BAX) 激活
• 威尼妥寧耐藥性 AML (acute myeloid leukemia) 細胞株、患者骨髓細胞、異種移植 (xenograft) 模型明顯凋亡 (apoptosis) ↑

MDM2 (mouse double minute 2) 拮抗劑（RG7388/idasanutlin）

• p53 (tumor protein p53) 依賴機制
  • 激活 p53 → ↓ Ras (Ras)/Raf (RAF)/MEK (MAPK/ERK kinase)/ERK (extracellular signal-regulated kinase) 途徑
  • p53 激活 GSK3 (glycogen synthase kinase 3) → MCL-1 (MCL-1) 磷酸化 ↑ → 降解 ↑
  • p53 激活下游 pro-apoptotic (pro-apoptotic) 靶點：BAX (BAX)、NOXA (NOXA)
• 協同凋亡 (apoptosis)：p53 完整 AML (acute myeloid leukemia) 細胞株與耐藥性小鼠異種移植 (xenograft) 模型

MEK (MAPK/ERK kinase) 抑制劑（GDC-0973/cobimetinib）

• 特異性：靶向高 BCL2 (BCL-2) 表達的白血病祖細胞 (leukemic progenitor cell)
• 機制
  • ↓ 細胞因子 (cytokine) 誘導的 pERK (phosphorylated ERK)、pS6 (phosphorylated S6) 信號 → 抑制白血病祖細胞增殖
  • ↓ MCL-1 (MCL-1)、破壞 BCL2 (BCL-2):BIM (BIM) 與 MCL1 (MCL-1):BIM 複合體
  • MYC (MYC)、mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1)、p53 (p53) 途徑富集細胞株效應顯著
• 有效於：AML (acute myeloid leukemia) 細胞株（包括單劑耐藥）、患者樣品、OCI-AML3 與 MOLM13 異種移植 (xenograft) 模型

MCL-1 (MCL-1) 直接抑制劑

• A-1210477
  • ↓ MCL-1 (MCL-1) 對 BIM (BIM) 的隔離 → 協同凋亡 (apoptosis)
  • AML (acute myeloid leukemia) 細胞株與患者樣品有效
• VU661013
  • 破壞 BIM (BIM)-MCL-1 (MCL-1) 關聯 → 威尼妥寧耐藥性 AML (acute myeloid leukemia) 細胞凋亡 (apoptosis)
  • AML (acute myeloid leukemia) 小鼠異種移植 (xenograft) 模型與患者來源異種移植模型有效
• AMG176
  • AML (acute myeloid leukemia) 腫瘤 (tumor) 模型與患者樣品協同效應