補體系統概論

40 種蛋白 (proteins)；宿主防禦感染樞紐
1880s 發現：熱易損 (<56°C) 血清成分→非特異性殺菌 → 補體化Ab介導溶解 (complement-mediated lysis)
功能：
- Ab反應溶細胞效應臂 (lytic effector arm)
- 調理 (opsonization)：粒子表面沉著 → 巨噬細胞、濾泡樹突狀細胞、周邊血液細胞吞噬
- 發炎：小分子肽片段 → 肥大細胞脫顆粒、平滑肌收縮、趨化
3 激活途徑：古典 (CP; classical pathway)、凝聚素 (LP; lectin pathway)、替代 (AP; alternative pathway) — 皆匯入相同效應分子 (圖 23.1)

古典途徑

最早研究；銜接先天及適應免疫 (innate and adaptive immunity)
9 種蛋白；命名法：C + 數字；片段 = 小寫後綴 (C3a, C3b)
- 較小片段 = "a"，較大 = "b" (例外：C2a 較大，C2b 較小 — 歷史沿襲)
C1 複合物 (C1 complex)：C1q + C1r₂ + C1s₂
- C1q：18 鏈分子 (各 6× A、B、C 鏈)；中央核心 + 6 膠原蛋白 (collagen) 樣臂附有球形頭域
- C1q 結合 Ab Fc (主要離子鍵)；亦直接結合某些微生物/凋亡細胞表面
激活：
- 靶位 IgG Fc 陣列 (易形成六聚體 (hexamer)) → C1q 臂構型扭曲 → C1r 相互自激活 → C1r 裂解 C1s → 活性絲胺酸蛋白酶 (serine protease)
C4 & C2 裂解：
- 活躍 C1s 裂解 C4 → C4a + C4b
- C4b 具反應性硫酯 (C4d/TED 區; thioester domain) → 共價結合鄰近靶位表面；大部被 H₂O 失活
- C2 結合 C4b → C1s 裂解 → C2a (活性絲胺酸蛋白酶 (serine protease)，留在結合) + C2b
- C4b2a = C3 轉化酶 (C3 convertase) → 裂解 C3 → C3b + C3a
- C3b：反應性硫酯 → 共價靶位結合 (調理 (opsonization)) → 標記吞噬
- C3a：留在溶液中 → 局部發炎反應
Ig 無關 CP 激活：
- Sign R1 (脾邊緣區巨噬細胞凝聚素 (macrophage lectin)) 捕獲 C-多醣菌 + C1q → CP 激活 → C3b 沉著
- Sign R1 亦在淋巴結 DC；對滅活流感捕獲之角色

凝聚素途徑

相對最近才描述；所有途徑皆匯於 C3
MBL (甘露聚醣結合凝聚素; mannose-binding lectin)：
- 三重螺旋、膠原蛋白 (collagen) 樣臂 + C 型凝聚素 CRD
- 結合微生物表面重複多醣：甘露糖 > GlcNAc > 岩藻糖 > 葡萄糖
- 循環為 3-4 同源三聚體 (homotrimer) 之寡聚體
- 脊椎動物細胞：糖密度低 + 被唾液酸覆蓋 → ↓ MBL 親和力 (自我保護)
MASP-1 & MASP-2 (MBL-associated serine proteases)：
- 域架構似 C1r/C1s；以同源二聚原酶與分離 MBL 寡聚體結合
- 激活：MBL 結合靶位 → MASP-1 自激活 (複合間) → MASP-1 裂解 MASP-2 (亦複合間)
- 迥異於 C1 複合內機制
- 活躍 MASP-2 裂解 C4 & C2 → C4b2a (與 CP 相同 C3 轉化酶 (C3 convertase))
- MASP-1 亦裂解 C2 (非 C4)；~24× 高於血清 MASP-2 濃度 → 確保有效 C2 激活
其他 LP 識別分子：
- 凝聚素-10 (CL-L1; collectin-L1)、凝聚素-11 (CL-K1; collectin-K1)：C 型凝聚素 CRD；與 MBL 結合譜重疊
- CL-K1 & CL-L1 循環為異源 CL-LK (每臂 2:1 比)
- Ficolin M、L、H (ficolin-1、-2、-3)：纖維蛋白原 (fibrinogen) 樣域褶；識別乙醯基 (GlcNAc、N-乙醯-甘胺酸、乙醛膽鹼)
MBL 缺乏 (MBL deficiency)：
- 血清濃度個體間變異達 1000 倍
- 低 MBL → ↑ 感染易感性 (特別嬰幼兒、化療/免疫抑制患者)
- MBL 敲除小鼠：↑ 白色念珠菌 (Candida albicans)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 全身感染易感性；↑ 死亡率 vs 野生型

替代途徑

可能最早先天免疫 (innate immunity) 機制
恆時 "開啟" 低度；無需特異性病原體識別分子
使用不同 C3 轉化酶：C3bBb
C3 結構：
- 二硫化物連結 α + β 鏈；~200 kDa
- 13 個域含 TED (硫酯域 (thioester domain)) 具共價結合位點
- 原生：硫酯埋藏於 TED-MG8 疏水界面 (CGEQ 序列)
- C3b：TED 移位 ~90 Å 向下 → 硫酯完全暴露；暴露因子 B & 調節因子結合位點 (FH、MCP/CD46、CR1/CD35、DAF/CD55)
滴水機制 (tick-over mechanism)：
- 自發硫酯水解 → C3(H₂O) (C3b 樣構型)
- C3(H₂O) 結合因子 B (絲胺酸蛋白酶 (serine protease)，~30% 與 C2 同源)
- 因子 D 裂解結合因子 B → Ba + Bb
- C3(H₂O)Bb = 液相 C3 轉化酶 (fluid-phase C3 convertase) → 裂解許多 C3 分子
- 某些 C3b 共價結合宿主細胞或病原體
因子 D & MASP 連結：
- MASP-1 & MASP-3 = 同一基因替代剪接產物
- MASP-1/MASP-3 敲除小鼠：完全喪失 AP 功能
- MASP-3 (循環中主要為活躍態) 在生理條件下移除 zymogen (前體酶 (proenzyme)) 因子 D 前肽
表面結合 AP C3 轉化酶：
- 靶位結合 C3b 募集因子 B → 因子 D 裂解 → C3bBb
- 功能類似 C4b2a；啟動病原體上放大迴圈 (amplification loop) (非宿主細胞)
- CP/LP 來 C3b 亦可作為核心 → AP 增強佔下游補體效應元 ~80%
調節 (表 23.1)：

名稱	角色
C1INH	結合活躍 C1r/C1s，自 C1q 移除
C4BP	結合 C4b，位移 C2a；FI 輔因子 (cofactor)
CR1/CD35	結合 C4b (位移 C2a) 或 C3b (位移 Bb)；FI 輔因子 (cofactor)
FH	結合 C3b，位移 Bb；FI 輔因子 (cofactor)
FI	絲胺酸蛋白酶 (serine protease) 裂解 C3b/C4b (由 FH、MCP、C4BP、CR1 輔助)
DAF/CD55	膜蛋白 (membrane protein)；自 C3b 位移 Bb & 自 C4b 位移 C2a
MCP/CD46	膜蛋白 (membrane protein)；促進 FI 失活 C3b/C4b
CD59	阻止同種細胞 MAC (membrane attack complex) 形成

CR1/DAF：與因子 B 競爭 C3b 結合；位移已形成轉化酶中的 Bb
FI + 輔因子 (cofactor) (CR1 或 MCP)：轉換 C3b → iC3b (失活 (inactivated))
- CR1 獨特：促進額外裂解 iC3b → C3c + C3dg → C3d (≡ TED 域)
FH：結合 C3b；與因子 B 競爭；位移 Bb；FI 輔因子 (cofactor)
- 具 2 個多陰離子結合位點 (硫酸化 GAG (glycosaminoglycan)、唾液酸陣列)
- 液相調節非必需但表面結合 C3bBb 調節必須
- 區分宿主 (GAG/唾液酸) vs 微生物表面 → 選擇性調節
前體蛋白 (properdin; P)：
- 正調節；循環主要為三聚體 (trimer)
- 穩定 AP C3 轉化酶 → C3bBbP (接觸 C3b & Bb)；延長轉化酶壽命
- 某些模式識別：結合 zymosan、肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae)、壞死/晚期凋亡細胞；勿結合腦膜炎奈瑟菌或淋病奈瑟菌
- 三聚體：2 亞基結合靶位，1 自液相募集 C3b/C3(H₂O) → 因子 B & D 平台
放大迴圈 (amplification loop)：C3bBb 快速裂解更多 C3 → 更多 C3b → 更多 C3bBb (於病原體進行，非宿主)
Ab & AP：特異性 Ab 非必需，但許多 Ig 類利於 AP
- C3b 共價結合 IgG → ↓ FH/FI 失活速率
- AP 激活可發生於 F(ab')₂ 片段 (無需 Fc，異於 CP)
小鼠 RA 模型：抗葡萄糖-6-磷酸酶 Ab → 關節破壞經補體即使異型無法固定 CP 補體；因軟骨缺乏補體調節因子 (complement regulatory factor) 而局限於關節

另見

補體概論及途徑
補體調節與缺乏
C3/C5、MAC 及補體受體
補體系統靶向藥物
補體在自身免疫及適應免疫之角色

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