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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 023002_c3-mac-receptors-anaphylatoxins

C3/C5、MAC 及補體受體

C3、C5 及膜攻擊複合物

  • C3轉化酶C4b2a（CP及LP）和C3bBb（AP）形成為三途徑匯點

  • 此複合物功能：將C3轉化為C3a及C3b

  • C3為血漿中最豐富補體蛋白 (complement protein)

    • 濃度：1.2 mg/mL
    • 單一C3轉化酶鄰近可結合達1000個C3b分子

  • C3b共價附著於C4b2a或C3bBb→轉化為C5轉化酶

  • C5轉化酶能結合並裂解C5為C5a及C5b

  • 機制：

    • 加合C3b分子增加C5轉化酶對基質C5的結合親和力
    • 米氏常數（KM）降至血漿生理C5濃度以下
    • 加合C3b分子準備C5被各別C3轉化酶裂解

  • C5b生成為末端成分組合進膜攻擊複合物（MAC; membrane attack complex）的啟動事件

  • MAC為多蛋白複合物，成分：C5b、C6、C7、C8及多個C9

  • 除C5激活導至MAC組合之規範機制外，近來發現兩條非規範路線

  • 非規範路線與臨床觀察相關，即使完全藥理抑制C3或C5仍有末端途徑活性突破

  • 機制一（無C3b沉著）：

    • 強CP激活導致靶位上密集C4b陣列
    • C4b分子對C5親和力足以被CP C3轉化酶C4b2a準備裂解

  • 機制二（藥理制劑阻止C5裂解）：

    • 靶位表面密集C3b陣列存在下
    • C5對此準備陣列之結合誘導至少部分C5分子構型改變至C5b樣狀態（C5a仍存在）
    • 可結合C6及啟動MAC組合

  • C3/C4/C5家族分子域架構和整體結構高度相似，C5b樣分子於AP啟動脈絡中與硫酯裂解但肽鏈完整之C3(H₂O)分子結構相近

  • MAC經電子顯微鏡觀察呈圓筒樣外觀，具疏水外層及親水中央核心

  • 於脂質雙分子層鄰近組合（如細胞或革蘭氏陰性菌膜）

    • MAC與脂質雙分子層相聯結並插入
    • 可想作為穿孔膜 (pore formation)，允許水及小離子進入細胞
    • 滲透平衡喪失→靶細胞或細菌溶解 (lysis)

  • C5b678足以在靶膜形成小孔；C9經多個聚合擴大通道

  • C5至C9缺乏臨床表現：

    • 與奈瑟菌屬 (Neisseria) 感染易感性增加相關（淋病、細菌性腦膜炎）
    • 革蘭氏陽性菌細胞壁肽聚醣 (peptidoglycan) 層延伸→對補體溶細胞臂抗性

  • 結論：MAC需求於宿主保護有限

補體受體及其在免疫複合物清除與激活之角色

  • 補體可直接裂解靶細胞

  • 補體於宿主保護另一重要功能：促進吞噬細胞攝取及破壞病原體

    • 經由C3b/C4b被覆（調理）粒子的特異性識別
    • 經補體受體介導

  • C4被覆免疫複合物攝取的代表補體受體：CR1（CD35）

  • CR1結合C4b/C3b攜帶免疫複合物

  • CR1與多數結合C4及C3激活產物之蛋白相似

    • 共享結構基序：短共識重複 (short consensus repeat; SCR)
    • 每SCR約含60胺基酸
    • 人類CR1由30個連結SCR組成
    • 具C4b 3個結合位點及C3b 2個結合位點

  • CR1於多樣人類細胞類型表達

    • 紅細胞、巨噬細胞、多型核白細胞、B細胞、單核細胞、濾泡樹突狀細胞

  • CR1於B細胞及濾泡樹突狀細胞表達角色於激活及維持適應免疫反應（詳述如後）

  • 目前著重其他表達此受體之細胞類型

  • CR1於其細胞質側未直接與細胞內訊號分子相聯絡

  • CR1結合吞噬細胞上C3b本身無法誘導C3b調理靶之內吞作用→需次級訊號

  • 次級訊號來源：

    • 吞噬細胞Fc受體上IgG結合
    • 細菌表面常見醣類
    • 吞噬細胞暴露於適當細胞激素

  • 某些吞噬細胞（如巨噬細胞）由C5a經C5a受體（C5aR1、CD88）結合被激活

  • 次級配體共同點：皆結合為細胞訊號分子或複合物之配體識別單元受體域

  • CR1表達細胞最大庫：紅細胞

  • 攜帶調理物質之紅細胞似從循環移除以預防沉著於組織位點（如腎絲球體）

  • 攜帶調理物質之紅細胞穿越肝脾竇與固定吞噬細胞密切接觸

  • 吞噬細胞影響調理物質自紅細胞轉移至其自身膜上

  • 複合物轉移經FI裂解C3b至iC3b增強

    • iC3b為CR1不良配體，但為CRIg優良配體
    • CRIg為組織住居吞噬細胞上Ig超家族之補體受體

  • C3b於補體級聯中央位置，其存在緊密調節

  • 調節經裂解C3b成無法參與形成活躍轉化酶之失活衍生物達成

  • iC3b（一種C3b失活衍生物 (inactivated C3b derivative)）自身可作調理用於：

    • CR2（CD21）
    • CR3（CD11b/CD18）：結合iC3b於誘導吞噬中扮演主要角色，但無次級訊號難激活（Fc受體或模式識別受體）
    • CR4（CD11c/CD18）：結合iC3b調理粒子→直接內吞作用 (phagocytosis)

  • CD11c為樹突狀細胞主要標誌，其作為吞噬受體角色未充分表徵化

  • 重要：了解此補體受體於樹突狀細胞上之功能重要性及其如何參與抗原攝取以呈現給T細胞

  • B細胞上表達之CR2增強認知抗體受體訊號傳遞

  • CR2此受體識別以iC3b被覆之靶位及隨後降解產物

    • C3dg及C3d全部仍共價結合於靶位
    • CR2為僅有充分界定補體受體識別C3d/TED自身為其功能相關配體
    • TED上CR2結合位點僅於C3至少降解至iC3b階段後才可及

  • 補體激活於產生強抗體反應貢獻角色

  • 有趣附註：CR2為人類B細胞上細胞表面受體被Epstein-Barr病毒識別

CRIg 為較近期描述補體受體於肝臟吞噬細胞 C3b 調理複合物清除中扮演重要角色。亦於巨噬細胞亞群表達，但此角色較少人知。

C3a 及 C5a 之生物活性

  • 補體片段C3a及C5a於免疫反應中角色：產生局部發炎 (local inflammation)
  • C3a及C5a為過敏毒素 (anaphylatoxins)，結構上與趨化因子相似
    • 結合各別受體：C3aR及C5aR1（CD88）
    • 為規範GPCR訊號分子 (G-protein coupled receptor signaling molecules)
  • 大量產生或全身注射時，C3a及C5a誘導全身循環崩潰及休克樣症候群（相似於IgE抗體系統過敏反應）

C5a生物活性

  • C5a最穩定，具最佳表徵及可能最高特異生物活性

C3a及C5a共同效應

  • 皆誘導平滑肌收縮及血管滲透性增加
  • 於血管內皮細胞作用誘導黏著分子表達
  • 可激活皮下組織及血管周圍肥大細胞 (mast cells) →釋放組胺、TNF-α及蛋白酶 (proteases)
  • 誘導之改變募集抗體、補體及吞噬細胞至感染位點→加速免疫清除

趨化活性特徵

  • C5a亦誘導表面CR1及CR3上調
  • C5a為中性粒細胞 (neutrophils)、巨噬細胞及嗜鹼粒細胞 (basophils) 唯一補體趨化劑
  • C3a及C5a皆具肥大細胞趨化活性

C4a相似片段

  • C4a於C4激活過程中產生，但生理相關性作為古典過敏毒素已久被質疑

  • 人類C4a既不結合C3aR亦不結合C5aR1，特異C4a結合實體未被識別

  • C5a第二高親和力受體：C5aR2（先前稱C5L2），其功能未完全闡明

  • C5aR2特性：

    • 蛋白序列上高度相關於C5aR1
    • 包含數個關鍵序列差異禁止其結合G蛋白 (G-protein)
    • 不作為規範GPCR訊號實體

  • C5aR2功能（推測）：

    • 至少一項為C5aR1介導發炎功能之下調器
    • 經誘餌受體 (decoy receptor) 隔離過量C5a
    • 經與C5aR1異源二聚化，促進配體裝載受體自細胞表面內化

另見

  • 細胞黏著
  • 趨化因子於白細胞移動之角色
  • 粒細胞生成及單核細胞生成
  • 危免患者感染管理
  • 淋巴細胞增多及高免疫球蛋白血症
  • 免疫球蛋白性質與結構
  • 本質性血小板增多症病理生物
  • 陣發性夜間血紅蛋白尿病理生理
  • 內皮結構、功能及異質性
  • 補體概論及途徑

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