補體調節與缺乏
補體激活調節
- 必須緊密調節以防自身組織傷害 (見表 23.1)
C1 抑制劑 (C1-INH)
- 調節 C1r & C1s 酶由 C1q 構型改變激活
- 絲胺酸蛋白酶抑制劑 (serine protease inhibitor; serpin) 成員
- 提供模擬基質活性位點之誘餌序列
- C1r/C1s 活性位點絲胺酸羥基 → 永久共價結合至 C1-INH 誘餌位點 → 摧毀蛋白水解活性
- 亦調節 LP 活躍 MASP 蛋白酶
- 預防血漿中自發液相 C1 激活 (被免疫複合物超越)
C4b 調節 (液相)
- C1 裂解多個 C4；僅 ~10% C4b 聚集於靶位Ag
- 液相 C4b 快速被 C4bp (FI 輔因子) 結合
- FI 裂解 C4b → C4c + C4d → 快速清除
C3 轉化酶衰變-解離
- C4bp 促進 CP 轉化酶 (C4b2a) 解離
- FH 促進 AP 轉化酶 (C3bBb) 解離
- 衰變-解離為單向 (C2a & Bb 無法重新結合)
- 膜結合 CR1 & DAF 亦具衰變加速活性對兩轉化酶
Crry (小鼠 CR1 同源物)
- 組織分佈更密切類似 MCP
- Crry 缺陷小鼠 → 無法調節 C3 → 自發流產 2/2 C3 依賴胎兒損傷
- 推測 ← 胎盤上不受控 C3 沉著
- 提示缺陷 MCP (或 CR1) 可能 → 抗磷脂症候群複發流產
級聯成分缺乏
C1q 缺乏
- C1 缺乏最常見形式 (同合)
- 系統性紅斑狼瘡強易感因子；缺乏 C1q 患者幾乎全以 SLE 呈現
- ↑ 病毒及細菌感染易感性 (不如 C3 缺乏明顯)
- C1q 敲除小鼠：↑ 死亡率，達 25% 具組織學腎小球腎炎
C4 缺乏
- C4 由 2 基因位點編碼 → C4A & C4B (>99% 序列同一)
- 完全 C4 缺乏：75% SLE 盛行率
- C4A 缺乏或半合子不足 (非 C4B) → ↑ 自身免疫疾病風險 (SLE、狼瘡樣)
C4A vs C4B 功能差異
- C4A 轉醯基至胺基核酸親核體 (醯胺鍵)
- C4B 優先形成酯鍵至羥基核酸親核體
- 由異型區 C 末端殘基決定 (~110 殘基 C 末端至硫酯)：
- C4A：PCPVLD (Asp1106 羧酸鹽無法形成醯基咪唑中間體)
- C4B：LSPVIH (His1106 咪唑啟用至羥基核酸親核體催化轉醯基)
- C4A 對胺基群豐富 C1 攜帶 IgG 聚集體於免疫複合物結合傾向 ~3 倍更高
- C4A 無效狀態與 SLE 相關之一可能原因
C4A 保護角色 (遺傳證據)
- 歐洲祖先：6748 個案，11,516 對照
- 非裔美國祖先：1458 個案，5908 對照
- 與鄰近 HLA 等位基因連鎖不平衡無關
- 1 個 C4A 等位基因拷貝 = 保護效應 2.3 個 C4B 等位基因拷貝
- 於歐洲乾燥症患者隊列確認 (673 個案，1153 對照)
C4 缺乏小鼠 & CRISPR 研究
- 小鼠 C4 具混合異型序列 (PCPVIH) 與 C4B 樣共價結合
- CRISPR-Cas9 → mC4A & mC4B 品系具人類異型區序列
- mC4A 小鼠較 mC4B 更有效清除核Ag 反應性自身反應 B 細胞 (狼瘡 564 Igi 模型)
- ∴ C4A 經更有效自身反應 B 細胞清除更保護
C2 缺乏
- 相對良性 (relatively benign)
- 正常功能免疫系統，雖 ↑ 自身免疫疾病及感染頻率
C3 缺乏
- 鑑於 C3 在補體級聯中央角色後果嚴重
- 無已知 C3 缺乏患者報告無病
- 頻繁、複發化膿感染；主要病原體：肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) & 腦膜炎奈瑟菌 (Neisseria meningitidis)
- SLE、血管炎症候群、腎小球腎炎達患者 21%
- C3 缺乏小鼠：LD50 為 C3 充分對照 50 倍以下
- 主要 ← 無法有效調理細菌
- 受損體液反應 (humoral response)
調節蛋白缺乏
C1-INH 缺乏
- 可遺傳 (autosomal dominant) 或獲得 (自動抗體阻止功能)
遺傳性血管神經性水腫 (HAE; hereditary angioedema)
- 慢性自發補體激活 → 過量裂解 C4 & C2 片段
- 血管通透性 & 水腫主要介質 = 緩激肽 (bradykinin) (非補體衍生 C2 激肽)
- 緩激肽無控制產生 ← 缺乏氧化酶抑制 (氧化酶亦由 C1-INH 調節)
- 大規模 C3 裂解由調節機制分解 C4b & 解離 CP C3 轉化酶預防
- ✘ C1-INH 缺乏無 ↑ 感染風險
HAE 治療
- 純化人血清衍生或重組 C1-INH 輸注 (矯正發作)
- 緩激肽-B2-受體拮抗劑：ikatibant
- 氧化酶抑制劑：ecallantide、lanadelumab、berotralstat
- 抗纖溶血酶酸 (antifibrinolytic acid) (纖溶酶於緩激肽生成中重要)
- 攻擊由女性激素 & 懷孕誘發 → 由血漿衍生 C1-INH 管理
- Danazol 有效但邊界效應；可由更新方案超越
獲得性 C1-INH 缺乏
- 與淋巴增殖性疾病相關
- 通常 ← 自動抗體結合 & 中和 C1-INH
- 經防止 C1s-C1-INH 複合物形成中止活性 (複合物形成後無效)
- 治療：ikatibant、C1-INH 濃縮液、& 基礎淋巴瘤治療
因子 I (FI) 缺乏
- FI 裂解 C3b (具輔因子蛋白) → iC3b (失活形式)
- iC3b 無法與因子 B 反應 → 預防不受控 AP C3 轉化酶形成
- 無 FI：自發加速 AP 轉化 AP C3 轉化酶不受控形成
- 患者具化膿菌反覆感染，含腦膜炎奈瑟菌腦膜炎
因子 H (FH) 缺乏
- FH 缺乏小鼠：不受控 C3 激活經 AP → 近完全血清 C3 耗盡
- 發展類人膜增殖性腎小球腎炎疾病 (membranoproliferative glomerulonephritis-like disease)
- 確認 AP 恆時 "開啟" & 失敗調節活躍 C3 → C3 耗盡 & 組織傷害
FH 變異於 AMD & aHUS
- FH 變異等位基因遺傳與 AMD (age-related macular degeneration) & aHUS 相關
- AMD：西方世界致盲主因 (相當常見)
- aHUS (atypical HUS)：罕見 (2 例/百萬) 但揭示多樣 AP 不調節機制
HUS 概論
- 臨床三合症 (clinical triad)：微血管溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia)、血小板減少症 (thrombocytopenia)、急性腎衰竭 (acute renal failure)
- 以內皮細胞受到的沉澱傷害特徵化
- 古典 HUS：腹瀉相關，通常 ← 志賀毒素 (Shiga toxin) 分泌病原體
- 異型 HUS：非腹瀉；特發性、FH 自動抗體、或 (最頻繁) 遺傳傾向
aHUS 遺傳變異
- FH、MCP、或 FI 變異半合子不足 (表達/調節功能喪失) → 病理
- 因子 B 增益功能變異：更有效形成 AP C3 轉化酶或抗 FH/DAF 衰變-解離
- C3 增益功能變異：作為 C3b，↓ 對 MCP & FH 結合親和力 → 延長 AP C3 轉化酶壽命
FH 結構 & SCR 域
- FH = 20 個 SCR 域
- 中間域：主要結構性，允許分子折返自身
- 末端域簇介導特定功能
SCR 1-4
- 結合 C3b，介導衰變-加速 & FI-輔因子活性
- 可單獨調節液相 AP C3 轉化酶
- ✘ 無額外相互作用無法調節表面結合 AP C3 轉化酶
SCR 19-20
- SCR19：結合表面結合 C3b 之 C3d/TED 域
- SCR20：結合表面相關多陰離子 (硫酸化 GAG、唾液酸陣列)
- FH 突變佔 ≥30% aHUS 個案；~70% 為 SCR 19-20 中的錯義突變
- aHUS 錯義突變影響一或兩個結合功能 → 宿主組織上不調節 AP C3 轉化酶
- 腎 BM (basement membrane)：缺乏膜相關補體調節因子 (MCP、DAF、CR1) 但豐富硫酸化 GAG (glycosaminoglycan)
- FH 功能性關鍵 → 解釋高發生率 SCR 19-20 突變在 aHUS
- SCR 19-20 突變勿導致全身 C3 耗盡 (SCR 1-4 仍調節液相 AP C3 轉化酶 (C3 convertase))
SCR 7 & AMD
- 包含額外多陰離子結合位點
- Y402H 多態位點位點 (Tyr → His 於殘基 402)
- AMD 重要風險因子但與 aHUS 易感性無相關
- Y402H AMD 風險：
- 異合 (H402)：vs 同合 Y402 2.7 倍 ↑ 風險
- 同合 (H402)：7.4 倍 ↑ 風險
- 單一多態性佔達 50% AMD 風險
- 功能差異 Y402 vs H402：
- 對硫酸化 GAG 不同親和力/特異性
- H402 對 CRP 具實質 ↓ 親和力
Bruch 膜 & AMD 病理生成
- 視網膜黃斑 Bruch 膜 (如腎 BM) 缺乏膜相關補體調節因子
- 高度依賴 FH 局部 AP 調節
- Bruch 膜硫酸化 GAG 更依賴 SCR 7 多陰離子結合位點於 SCR 19-20
- Y402 變異在非 AMD 眼組織 Bruch 膜上顯示優先結合
FHL-1 (因子 H 樣 1; factor H-like 1)
- FH 基因剪接變異編碼截短蛋白 (SCR 1-7 + 獨特四肽 C 末端)
- 包含 SCR 7 → 攜帶 Y402H 多態性
- FHL-1 vs FH 在 AMD：
- FHL-1 由 RPE (retinal pigment epithelium) 細胞較 FH 高度表達
- 僅 FHL-1 (非完整 FH) 可擴散進入/穿過 Bruch 膜 (更小尺寸)
- 402H FHL-1 變異：↓ 對硫酸肝素結合 vs 402Y
- FHL-1 結合 Bruch 膜為硫酸肝素依賴
- Y402H-AMD 相關主要由局部產生 FHL-1 驅動，非全長 FH
- ↓ H402 FHL-1 結合親和力 + 年齡相關 Bruch 膜硫酸化 GAG (glycosaminoglycan) 改變 → AP 不調節 & 黃斑發炎
- Y402H 變異對 drusen 上 CRP (C-reactive protein) 之差異結合亦可貢獻
因子 H 相關蛋白 (FHR-1 經 FHR-5)
- 一般各 4-5 個 SCR 域 (FHR-4B 例外：9 個 SCR)
- 由 CFHR1-5 基因編碼 (自 CFH 親基因經串聯重複，陣列下游)
- SCR 域序列最相似於 FH 域 19-20 & 6/7 (表面識別位點)
- 所有 FHR 結合 C3b/iC3b/C3d；多數結合肝素
- ✘ 皆無對應於 FH SCR 1-4 之域 (無衰變加速或 FI 輔因子活性)
FHR 作為調節因子 (非補充調節因子)
- 與 FH 競爭細胞表面結合位點 & C3d 結合位點 (SCR 19-20)
- 競爭通常限制於宿主組織因：
- 循環濃度遠低於 FH
- 缺乏最大 C3b 接觸位點 (SCR 1-4)
- 對正常宿主表面結構低親和力 (如唾液酸陣列)
致病混合分子 (pathogenic hybrid molecules)
- 自串聯 CFHR/CFH 基因同源重組 (homologous recombination)：
- FH 具 SCR 20 被 FHR-1 SCR5 替換 → 喪失宿主表面補體調節 (aHUS 風險)
- FHR-1 具 SCR 5 被 FH SCR 20 替換 → 獲得宿主表面結合，與 FH 競爭 (亦 aHUS 風險)
CFHR1 & CFHR3 刪除 (常見多態性)
- 對 AMD 保護性 (消除與 Bruch 膜 FH/FHL-1 競爭)
- SLE 風險因子 (過調節可 ↓ 凋亡細胞血漬自身抗原之調理吞噬清除)
增益功能 FHR 突變 (gain-of-function FHR mutations)
- FHR-1、FHR-2、FHR-5 共享近同一 SCR 1-2 二聚化域 (頭尾同/異源二聚體 (head-to-tail homo/heterodimers))
- FHR-1、-2、或 -3 SCR 1-2 外顯子重複 → 高度寡聚體形成
- ↑ 親和力允許與 FH 競爭 → C3 腎小球腎炎 (C3G; C3 glomerulonephritis) 之風險因子 (絲球體 BM 上大量 C3 沉著)
MAC、GPI 錨 & PNH
MAC (膜攻擊複合物)
- 宿主對微生物機制
- 宿主細胞由 CD59 (保護蛋白) 保護不受 MAC 介導溶解 → 抑制 C9 結合至 C5b-C6-C7-C8-C9
- CD59 & DAF (CD55) 由 GPI 錨連結至細胞表面
PIG-A & PNH
- PIG-A：GPI (glycosylphosphatidylinositol) 合成首步酶 (X 染色體編碼)
- 造血幹細胞獲得體細胞突變 → 防止 GPI 合成 & CD59/CD55 表達
- → 補體介導溶血 & 血栓形成 = PNH (見第 32 章)
相關缺乏
- CD59 雙等位基因突變：PNH 樣表型 + 神經病變
- CD55 失活雙等位基因：CHAPLE 症候群 (complement overactivation, angiopathic thrombosis, protein-losing enteropathy; 補體過度激活、血管病性血栓形成、蛋白失漏腸症) + Cromer 血型Ag 喪失
- 萌芽期 PIG-A 突變 (或其他 GPI 生物合成基因)：嚴重神經病表型 (異於 PNH，非限制血液細胞)
另見
- 陣發性夜間血紅蛋白尿
- 血栓性血小板減少性紫癜及溶血性尿毒症
- 危免患者感染管理
- T 細胞免疫
- 細胞激素、趨化因子、生長因子及其受體
- 臨床呈現與管理
- C3/C5、MAC 及補體受體
- 補體系統靶向藥物
- 細胞調節脈絡中之老化
- 內皮結構、功能及異質性
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