Ravulizumab

機制與工程設計

• Eculizumab 衍生物；2018 年批准用於 PNH，隨後用於 aHUS
• 重鏈 4 個 AA 替代：Y27H、S57H、M428L、N434S
• Fc 突變 (mutation) (M428L、N434S)：
  • ↑ FcRn 親和力 (affinity) ~11× 在酸性內涵體環境中
  • 保護 Ab 免於溶酶體 (lysosomal) 降解 → 回收至細胞表面
• CDR1/CDR2 組胺酸替代 (Y27H、S57H)：
  • "pH 開關" (pH switch) → ↓ C5 結合在酸性 pH (內涵體) 同時保持血漿 pH 下的結合
  • Eculizumab-C5 複合物 → 兩者在內涵體中降解
  • Ravulizumab 在內涵體中釋放 C5 → Ab 通過 FcRn 保護 → 回收至循環
• 結果：t½ ~4× 更長 → q8wk 劑量 (vs q2wk 對 eculizumab)

臨床數據

• 在 2 項 RCT 中對 eculizumab 溶血 (hemolysis) 非劣效性終點達成
• 推測對血栓 (thrombosis) 預防有相似效果
• 游離 C5 水準抑制優於 eculizumab
• CH50 監測：不如 eculizumab 可靠 (體外 (in vitro) pH 依賴效應)

實務考量

• 優點： 便利性 (q8wk 劑量)、延遲給藥有更大彈性
• 成本： 每年成本較少昂貴，但每劑成本更高 → 醫院藥房不太願意庫存供住院使用 (差異償付 (differential reimbursement))
• 懷孕： 尚未証明安全 (vs eculizumab 已証明安全)
  • 預期因 ↑ FcRn 親和力而更多穿過胎盤 (placenta)
  • Eculizumab 對育齡婦女仍為首選
• C5 多態性 (polymorphism)： 與 eculizumab 相同表位 → 對 Arg885His 攜帶者無效
• 從 eculizumab 轉換： 無藥物-靶點-藥物免疫複合物 (相同表位)
  • 對比：2 個 Ab 結合同一蛋白上不同表位 → 免疫複合物風險
• 感染： 腦膜炎球菌 (meningococcal) 感染已發生 (與 eculizumab 相同預防措施)

See Also

• 補體系統靶向藥物
• Eculizumab
• Pegcetacoplan and New Anticomplement Drugs
• 陣發性夜間血紅蛋白尿症

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