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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 028006_cytokine-regulation-myeloid

粒細胞系增殖和分化的細胞因子調節

早期祖細胞 (progenitor cells) 表達多種細胞因子 (cytokine) 受體 (receptors)，但隨著細胞向特定譜系承諾，其表達變得更受限制。由於早期祖細胞廣泛的細胞因子 (cytokine) 受體表達，這些細胞對多種生長因子 (growth factors) 組合做出反應，其中許多表現出協同活動 (synergistic activity)。

早期作用的細胞因子 (cytokines with early effects)

  • IL-1、IL-6
  • 幹細胞因子 (stem cell factor, SCF)
  • FLT3 配體 (FLT3 ligand)
  • G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)
  • 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)
  • IL-3：將多能幹細胞 (pluripotent stem cells) 導向髓單核系 (myelomonocytic lineage)，產生混合髓祖細胞 (CFU-GEMM)

晚期作用的細胞因子 (cytokines with late effects)

隨後走向承諾和譜系限制分化的階段由晚期作用細胞因子 (late-acting cytokines) 調節（見 Figure 28.2）。

Figure 28.2：粒細胞 (granulocyte) 祖細胞 (progenitor cells) 的細胞因子 (cytokine) 調節

主要細胞因子 (cytokines)：G-CSF 和 GM-CSF

G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor)

  • 支持所有分化階段的發育髓系 (myeloid) 細胞存活和增殖 (proliferation)
  • ↑ 成熟嗜中性粒 (mature neutrophil) 細胞的功能活性
  • 結合 G-CSFR → 同二聚體化 (homodimerization) 和信號激活 (signal activation)
  • 激活的通路：JAK/STAT 和 Ras/MAPK
  • 既是早期又是晚期作用細胞因子 (cytokine)
  • 臨床應用：用於幹細胞 (stem cell) 採集前動員 (mobilization) 早期祖細胞 (progenitor cells) 入周圍血，加速化療 (chemotherapy) 後嗜中性粒 (neutrophil) 細胞恢復
  • G-CSFR 表達廣泛：髓祖細胞 (myeloid progenitor cells) 和前驅細胞 (progenitor cells)（所有分化階段）、血小板 (platelets)、單核細胞 (monocytes)、淋巴細胞 (lymphocytes) 及某些非造血組織（內皮 (endothelium)、胎盤 (placenta)）

G-CSF/G-CSFR 基因敲除小鼠研究：

  • G-CSF−/− 或 G-CSFR−/− 小鼠：髓祖細胞 (myeloid progenitor cells) 顯著↓，嗜中性粒 (neutrophil) 細胞生成受損，循環嗜中性粒 (neutrophil) 細胞計數低
  • G-CSF−/− 小鼠：嗜中性粒 (neutrophil) 細胞動員 (mobilization) 能力受損
  • G-CSFR−/− 小鼠：成熟嗜中性粒 (mature neutrophil) 細胞凋亡 (apoptosis) 易感性↑
  • 儘管有上述異常，G-CSF/G-CSFR−/− 小鼠仍能進行一定程度的嗜中性粒 (neutrophil) 細胞生成 → 提示存在替代 (alternative) 細胞因子 (cytokine) 通路調節粒細胞 (granulocyte) 發育

GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor)

  • 誘導髓祖細胞 (myeloid progenitor cells) 增殖 (proliferation) 和分化 (differentiation)
  • GM-CSFR：異二聚體 (heterodimer) 蛋白（α-和β-亞基 (subunits)）
    • α-亞基結合 GM-CSF
    • β-亞基：GM-CSFR、IL-3R、IL-5R、IL-6R 共享
    • β-亞基不結合配體 (ligand) 但對高親和力配體 (ligand) 結合必需
  • 信號傳導 (signal transduction) 激活：JAK/STAT 和 Ras/MAPK 通路

GM-CSF 基因敲除小鼠研究：

  • GM-CSF−/− 小鼠：造血 (hematopoietic) 發育無缺陷
  • G-CSF−/− 和 GM-CSF−/− 雙敲除小鼠：圍生期 (perinatal) 嗜中性粒 (neutrophil) 細胞缺乏更重，成年期嗜中性粒 (neutrophil) 細胞水平與僅缺乏 G-CSF 的小鼠相同

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