診斷與評估
臨床相關性
- 多種臨床症候群與 造血功能衰竭 相關 → 謹慎病史及身體檢查
- 見造血功能衰竭診斷演算法，Tables 31.2 & 31.3
關鍵縮寫
- AA = 造血功能衰竭，AML = 急性髓系白血病
- BM = 骨髓，PB = 周邊血液
- DEB = 雙上氧化丁烷，MMC = 絲裂黴素 C
- FA = 範可尼貧血，MDS = 骨髓增生異常症候群
- MF = 骨髓纖維化
輸血後及實心器官移植後 移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease)
- 幾乎一致致命；造血功能衰竭 = 輸血相關 移植物抗宿主病 (transfusion-related graft-versus-host disease) 之恆常特徵
- 機制：能幹淋巴細胞 (competent lymphocyte) 輸注至免疫缺陷宿主 (immunodeficient host)
- 先天性症候群兒童
- 實心器官移植 患者
- 高劑量化療癌症患者
- 接受採納性細胞免疫治療 (adoptive cell immunotherapy) 白血病 (leukemia) 患者
- 少見：能幹供血者淋巴細胞隨移植器官轉移
- 輸血後 移植物抗宿主病 (transfusion-related graft-versus-host disease) 在免疫正常受體
- 特殊情況：供血者對受體共享 人類白血球抗原 (HLA haplotype) 為同合子 (homozygous)
- 可發生於一級親屬間
- 少數淋巴細胞 (lymphocyte) 足以產生症候群
- 對免疫抑制治療耐受
懷孕
- 懷孕常見於最易感骨髓衰竭之年齡群
- 關聯在許多病例中可能巧合
- 真實發生率未知，似罕見；懷孕期骨髓低形成可相對常見
- 因果關係由以下提示：
- 全血球減少症發生與懷孕間之時間關聯
- 分娩或流產後緩解
- 部分患者於每次分娩後緩解
- 母嬰存活率相對高；大多數懷孕成功
- 出血 = 懷孕期造血功能衰竭最常見死因
- 公開資料不足以指導管理
- 造血功能衰竭可意外診斷並持續超越產期
- 孕婦期望子女管理：
- 以輸血 (transfusion) 維持
- 臨床惡化 → 中斷/終止妊娠標準
- 免疫造血功能衰竭後恢復婦女懷孕危害未知
- 大多數血液學家建議反對懷孕，特別如果：
- 血小板減少症 (thrombocytopenia) 存在
- 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 克隆存在
- 與 陣發性夜間血紅蛋白尿症 相關危害因 補體抑制劑 (complement inhibitor) 大幅 ↓
肝炎
- 肝炎 (hepatitis) 相關造血功能衰竭具數種特殊特徵
- 典型表現：
- 年輕男性無事病毒性肝炎 (viral hepatitis)
- 其後於 1–2 月（恢復期 (convalescence)）發展為極重症 全血球減少症 (severe pancytopenia)
- 肝炎期間血球計數下降常見
- 白血球減少症 (leukopenia)、非典型淋巴細胞增加症 (atypical lymphocytosis)、巨紅血球症 (macrocytosis)、血小板減少症 (thrombocytopenia) 模擬輕症造血功能衰竭
- 肝炎後造血功能衰竭 = 極差預後
- 早期估計：1 年死亡率 90%
- 肝炎病史 + 造血功能衰竭 → 早期 幹細胞移植 (stem cell transplantation) 指示
- 肝炎後造血功能衰竭患者可進行 幹細胞移植 (stem cell transplantation) 無靜脈閉塞病 (veno-occlusive disease) 升高風險
- 肝炎相關造血衰竭患者：
- 具免疫系統活化標誌
- 對強化免疫抑制治療反應
- 幾乎所有病例 = 非 A、非 B、非 C 肝炎 (non-A, non-B, non-C hepatitis)
- 與童年暴發性肝炎 (fulminant hepatitis) 及急性血清陰性肝炎 (acute seronegative hepatitis) 連結
- 急性血清陰性肝炎異於 C 型肝炎 (hepatitis C):
- 非腸道暴露非危險因子
- 肝功能異常於急性期更嚴重
- 晚期併發症更常見
- 即使 下一代定序 (next-generation sequencing) 也未發現感染證據 → 可能免疫機制
單核球增多症 (mononucleosis) 後造血功能衰竭
- 急性 EB 病毒 (Epstein-Barr virus) 感染 → 傳染性單核球增多症 (infectious mononucleosis)
- 常伴隨 中性球減少症 (neutropenia) 及其他血液學異常
- 僅罕見因造血功能衰竭複雜 (見第 55 章)
- 全血球減少症 (pancytopenia) 於急性單核球增多症 (acute mononucleosis) 或其後短期觀察
- 部分患者自發恢復
- 其他患者以皮質類固醇 (corticosteroid) 或 抗胸腺球蛋白 (antithymocyte globulin) 恢復
- EB 病毒 (Epstein-Barr virus) 偶於造血功能衰竭患者骨髓細胞中證實
- 伴初級或復活性病毒感染血清學 (serology) 證據
噬血細胞症候群 (hemophagocytic syndrome)
- 骨髓低細胞見於 ~1/3 噬血細胞症候群 (hemophagocytic syndrome) 病例
- 進展：骨髓高細胞性 → 衰竭；骨髓纖維化 (myelofibrosis) 亦常見
- 大多數病例 全血球減少症 (pancytopenia)；貧血 (anemia) = 通用
- 血小板減少症 (thrombocytopenia) 及 中性球減少症 (neutropenia) 亦常見
- 對比典型造血功能衰竭：患者全身病重伴暴發性病程 (fulminant course)
- 發熱及全身症狀
- 周邊血液計數下降伴多器官涉及：
- 肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)、轉胺酶 (transaminase) ↑
- 淋巴結病 (lymphadenopathy)、皮膚疹 (rash)、肺部浸潤 (pulmonary infiltration)
- 與廣泛疾病相關
感染原因 (Infectious causes)
- 病毒最常見：EB 病毒 (Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒 (cytomegalovirus)、單純疱疹病毒 (herpes simplex virus)、帶狀疱疹病毒 (herpes zoster virus)、B19 細小病毒 (B19 parvovirus)、HIV-1
- 細菌及寄生蟲感染亦與噬血細胞作用 (hemophagocytosis) 相關
病理生理 (Pathophysiology)
- 超生命期或 Wright-Giemsa 染色骨髓發現噬血細胞作用 (hemophagocytosis) 於免疫造血功能衰竭
- 亦為 骨髓移植 (bone marrow transplantation) 後移植物拒絕 (graft rejection) 之形態特徵
- 病毒相關噬血細胞作用 (hemophagocytosis) → 免疫活化：
- 血清：高 IFN-γ、TNF-α、IL-6、可溶性 CD8、可溶性 IL-2R
- T 細胞 (T cell) 體外過度產生 IFN-γ
- 臨床對 環孢素 (cyclosporine) 或抗 IFN-γ 反應符合 T 細胞 (T cell) 介導造血衰竭
遺傳性及次級型 (Hereditary and secondary types)
- 年輕患者：遺傳型 (家族性 噬血淋巴組織細胞增多症 (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis)) 最常見
- 以生殖系變異檢測調查，主要 PRF1 或 UNC13D
- 成人次級 噬血細胞症候群 (secondary hemophagocytic syndrome) 可呈現為 淋巴瘤 (lymphoma)
陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 與造血功能衰竭
- 造血功能衰竭與 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 間強相關 (見第 32 章)
- 頻常同時或序列在同患者中診斷
- 共享相似臨床及病理特徵
- 擴張 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 克隆：
- 與 HLA-DR15 相關
- 免疫抑制治療反應性良好預後標誌
- 臨床骨髓衰竭可於 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 發生時或診斷後發展
- 流式細胞儀 (flow cytometry) 檢測 GPI 錨蛋白 (GPI-anchored protein)：陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 克隆擴張見於 ≥50% 造血功能衰竭病例於呈現時
- 縱向研究：
- 自發緩解概率低
- 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 克隆在大多數患者中多年保持穩定
- 溶血性 (hemolytic) 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 伴明顯溶血發展達 15%
風濕性疾病 (Rheumatologic disease)
- 造血功能衰竭 = 嗜酸性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis) 成分
- 重症硬皮病樣疾病 (scleroderma-like disease)：皮下/筋膜組織纖維化、局限皮膚硬化
- 嗜酸性球增加症 (eosinophilia)、高免疫球蛋白血症 (hyperimmunoglobulinemia)、紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate) ↑
- 筋膜炎症狀對皮質類固醇反應
- 相關造血功能衰竭 = 極差預後；骨髓移植 (bone marrow transplantation) 或免疫抑制治療後少見存活
- 罕見：造血功能衰竭複雜 全身紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus) 及 類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis)
- 伴隨藥物治療角色常混淆
- 罕見相關性：修格連症候群 (Sjögren syndrome)、多發性硬化症 (multiple sclerosis)、免疫甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease)
- 偶見：低免疫球蛋白血症 (hypogammaglobulinemia)、先天性免疫缺陷、胸腺瘤、胸腺增生 (thymic hyperplasia)
實驗室評估
周邊血液 (Peripheral blood)
- 典型造血功能衰竭中，所有血球計數下降
- 血液抹片 (blood smear)：血小板及白血球稀缺、正常 紅血球 (red blood cell) 形態
- 中性球 (neutrophil) 可有毒性顆粒化 (toxic granulation)
- 自動計數：紅血球 巨紅血球症 (macrocytosis)、正常 RBC 分佈寬度
- 血小板大小正常（無 ↑ 如免疫周邊破壞）
- 低數 → 更大尺寸異質性
- 先前輸血改變血小板數、相對網狀紅血球 (reticulocyte)、血紅蛋白值
- 相對淋巴細胞增加症常見
- 大多數患者亦有 ↓ 絕對單核細胞 (monocyte) 及淋巴細胞 (lymphocyte)
- 嚴重度根據周邊血液計數分級 (見 Table 31.6 & 診斷演算法)
造血功能衰竭診斷 (Aplastic anemia diagnosis)
- 最終診斷基於充分骨髓活檢 (bone marrow biopsy) 之解釋
- 全血球減少症 (pancytopenia) 原因線索自病史、身體檢查、實驗室資料
- 全血球減少症 (pancytopenia) 2/2 其他疾病通常明顯：
- 重症肝病伴脾腫大
- 全身紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus)
- 淹沒性敗血症 (overwhelming sepsis)
- 細胞毒性藥物治療後骨髓衰竭 = 預期
- 挑戰性病例中，明顯醫學原因通常已排除
- 全血球減少症 (pancytopenia) 幾乎不結果自周邊破壞單獨
- 在造血功能衰竭中，血液抹片 NOT 顯示：
- 網狀紅血球增加症 (reticulocytosis)、桿狀核球 (band form)、大血小板 (macrothrombocyte) (典型造血補償努力 ↑)
年齡相關考慮 (Age-related considerations)
- 免疫造血功能衰竭 = 年輕人疾病；所以體質衰竭
- 範可尼貧血 (Fanconi anemia) 患者常 (非總是) 有身體異常
- 無建議家族史或異常，獲得 vs 體質區分依賴於：
- 周邊血液淋巴細胞致裂應激培養 (peripheral blood lymphocyte stress test) (針對 範可尼貧血)
- 白血球 端粒長度 (white blood cell telomere length) (針對端粒病變)
- 數十種體質症候群基因基因體面板 (constitutional syndrome germline mutation panel)
- 老年患者：主要鑑別 = 造血功能衰竭 vs 骨髓增生異常症 (myelodysplasia) (見第 61 章)
- 低細胞骨髓增生異常症及中等造血功能衰竭間灰色區域
- 甚至能幹血液學家可能在最終診斷上不同意
- 骨髓 細胞遺傳學 (bone marrow cytogenetics) 及基因體篩檢 (germline mutation panel) 可協助確立診斷
其他鑑別 (Other differential diagnoses)
- 骨髓纖維化 (myelofibrosis) → [pancytopenia|全血球減少症]：骨髓不可抽吸、脾常腫大、特徵周邊抹片異常 (第 72 章)
- 兒童及老年 急性白血病 (acute leukemia)：骨髓低細胞性
- 謹慎搜尋淋巴母細胞 (lymphoblast)/髓母細胞 (myeloblast) + 流式細胞儀 (flow cytometry) 表型 (phenotype)
- 周邊血液 流式細胞儀 (flow cytometry) 檢測 GPI 錨蛋白 (GPI-anchored protein) → Dx 陣發性夜間血紅蛋白尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) (見第 32 章)
歷史線索及管理 (History clues and management)
- 患者歷史線索：
- 苯暴露 (benzene exposure) → 骨髓增生異常症 (myelodysplasia) 及 急性白血病 (acute leukemia)
- 可疑藥物歷史 → 造血功能衰竭
- 停止可疑藥物/化學物質 = 強制；部分患者可恢復
- ∵ 難以確定環境代理責任確定性：
- 所有患者類似治療
- 非倡導自發恢復之長期觀察
- 重症疾病 (Table 31.6)：
- 早期準備 幹細胞移植 (stem cell transplant) 或免疫抑制開始
- 中等疾病：
- 評估臨床狀態
- 序列血球計數評估進展
骨髓評估 (Bone marrow evaluation)
- 骨髓必須評估細胞性及殘餘細胞形態 (Fig. 31.6, 31.1)
- 抽吸 (aspiration) 及活檢 (biopsy) 應總是進行
- 核心檢體 (core specimen) ≥1 cm 長
- 若需要第二程序無猶豫
細胞性評估 (Cellularity assessment)
- 細胞性自核心活檢估計
- 顯微鏡十字線下計點計數 = 最精準方法
- 血液學家常仰賴視覺估計單獨
- 粗略「目測」近似通常在重症衰竭中足夠
- 造血含量通常接近零
- 抽吸 (aspiration) vs 活檢 (biopsy) 細胞性相關但：
- 竇狀血管出血稀釋常發生
- 活檢高細胞時抽吸可低細胞或顯示焦點活躍造血
- 骨髓細胞性 ↓ 隨年齡大幅
- 重要當評估老年患者衰竭或 骨髓增生異常症 (myelodysplasia)
年齡相關骨髓細胞性 (Age-related bone marrow cellularity)
- 正常年輕兒童：~80% 髂脊骨髓空間細胞性
- 從 20–70 歲漸進 ↓，極老年更急劇
- ~30% 在第 8 十年 (見第 157 章)
- 成人正常骨髓細胞性實際下限 = 30%
- 回想極端生命差異 (嬰兒及老年)
造血功能衰竭中骨髓形態 (Bone marrow morphology in aplastic anemia)
- 大多數患者：總骨髓細胞性極低；可有顯著殘餘淋巴細胞增加症
- ↑ 骨髓脂肪 ← ↑ 個別脂肪細胞大小及數量
- 「熱點」造血可存在
- 骨髓隨年齡向心收縮
- 類似病理狀態過程
- 胸骨骨髓可比髂脊更細胞性
形態特徵 (Morphologic features) (Fig. 31.6)
- 空骨髓伴紅色分泌物一致漿液萎縮 (serous atrophy) 或間質傷害
- 掃瘄抽吸於重症：僅罕有核化元素，許多自血液
- 漿細胞 (plasma cell)、組織球 (histiocyte)、骨母細胞 (osteoblast) 確認抽吸骨髓性質
- 組織球有時顯示噬血細胞作用 (hemophagocytosis)
- 巨幼紅細胞樣紅血球生成 (megaloblastoid erythropoiesis) 有時見於造血功能衰竭及恢復
詳細骨髓檢查 (Detailed bone marrow examination) (Fig. 31.7)
- 骨髓檢查對 全血球減少症 (pancytopenia) 之大多數原發血液病因診斷很關鍵 (Table 31.1)
- 脂肪性/水樣檢體通常可自衰竭患者抽吸 (aspiration)
- 真正乾抽更典型堵塞或纖維化骨髓
- 個別細胞形態：Wright-Giemsa 染色抽吸抹片
- 骨髓架構：活檢切片 (biopsy section)
- 在無細胞檢體中，可見細胞通常：
- 淋巴細胞 (lymphocyte)、漿細胞 (plasma cell)、間質元素 (stromal element) (纖維母細胞樣 (fibroblast-like) 及組織細胞 (histiocyte))
發育不良紅血球生成 (Dysplastic erythropoiesis)
- 某度發育不良紅血球生成常見
- 通常巨幼紅細胞樣特徵 巨紅血球症 (macrocytosis) 及核質成熟不同步
- 有時更複雜退化核/質變
- 造血功能衰竭及 骨髓增生異常症 (myelodysplasia) 共同特徵 (Table 31.7) → 可非常難區分
- 紅血球 (RBC) 噬血細胞作用 (hemophagocytosis) 亦可見於造血功能衰竭
母細胞評估 (Blast assessment)
- 刺激附近細胞檢查可披露特殊白血病母細胞群
- ↑ 髓母細胞 (myeloblast) 非見於造血功能衰竭 → 無顆粒球症 白血病 (agranulocytosis/leukemia) 或 白血病 (leukemia) 進展證據
- CD34 組織化學：應僅在造血功能衰竭中著色血管元素
- ↑ CD34 細胞典型 骨髓增生異常症 (myelodysplastic syndrome) 及 急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia)
其他疾病伴 全血球減少症 (Other diseases with pancytopenia) (Fig. 31.7)
- 骨髓活檢顯示 骨髓纖維化 (myelofibrosis) 及骨硬化伴轉移前列腺癌 (metastatic prostate cancer)
- 抽吸低細胞伴偶見腫瘤群 (tumor aggregate)
- 骨髓堵塞 淋巴瘤 (lymphoma) 細胞
- 毛細胞白血病 (hairy cell leukemia)：
- 全血球減少症 (pancytopenia) 伴低細胞骨髓 → 難區分造血功能衰竭
- Dx：以免疫組織化學染色辨識 B 細胞 (B cell) 浸潤過程 (例 CD20)
骨髓核型 (Bone marrow karyotype)
- 診斷重要
- 低細胞骨髓產率細胞遺傳學分析可不適當
- 染色體分析通常正常造血功能衰竭；頻常克隆異常骨髓增生異常症
- 替代細胞遺傳學方法：
- 間期 FISH (interphase FISH)
- SNP 陣列型細胞遺傳學 (SNP array-based cytogenetics)
- 隱性染色體異常檢測 (detection of cryptic chromosomal abnormalities) (見第 57 章)
全血球減少症 (pancytopenia) 鑑別
- 造血功能衰竭非最常見 全血球減少症 (pancytopenia) 原因 (Table 31.1)
- 理性診斷演算法非常有幫助 (見診斷演算法框)
- 全血球減少症 (pancytopenia) 作為呈現特徵不太可能：
- 肝硬化脾亢進 (cirrhosis with splenomegaly)
- Evans 症候群 (autoimmune hemolytic anemia + 血小板減少症 (Evans syndrome)) 在 全身紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus)
- 身體檢查發現可指向另一診斷
- 例 骨髓纖維化 (myelofibrosis) → 通常有脾腫大 (造血功能衰竭中非常罕見)
- B12 及葉酸缺乏報告伴紅球系低形成 → 必須極罕見
- 最重要及困難任務：區分伴 全血球減少症 (pancytopenia) 患者之原發骨髓疾病
中等造血功能衰竭診斷挑戰 (Diagnostic challenges in moderate aplastic anemia)
- 適度 ↓ 骨髓細胞性可混淆最可靠診斷標準
- 骨髓細胞性不精確量化；進一步不確定自抽樣誤差 (sampling error)
- 「熱點」造血活動於無細胞檢體 → 細胞喪失生物異質性
- 短期 全血球減少症 (pancytopenia) 症候群：
- 幾月內自發恢復
- 計數可重症下降
- 骨髓較常正常/高細胞非低形成
- 慢性骨髓衰竭 (chronic marrow failure)：
- 序列骨髓檢體可異 2/2 抽樣誤差 (sampling error)
- 原發疾病誤診或改變特徵
呈現變異 (Presentation variations)
- 部分造血功能衰竭患者非全血球減少症 (pancytopenia) 儘管空骨髓
- 病程由 2 細胞系或單一細胞系失敗優勢
- 相關條件 (可進展至全身骨髓衰竭)：
- 純紅細胞衰竭 (pure red cell aplasia)
- 無血小板生成血小板減少症 (amegakaryocytic thrombocytopenia)
- 無顆粒球症 (agranulocytosis)
- 見第 33 章
- 低細胞骨髓常阻止適當形態診斷，特別低形成骨髓 (Table 31.7)
骨髓細胞遺傳學角色 (Role of bone marrow cytogenetics)
- ㊉ 染色體異常 → 通常診斷 骨髓增生異常症 (myelodysplastic syndrome) 或 白血病 (leukemia) (第 57、59、61 章)
- 某隨機染色體異常可短暫
- 某專家：典型造血功能衰竭不與異常核型不相容
- 無細胞檢體常阻止成功培養及中期抹片 (metaphase spread)
- SNP 陣列型細胞遺傳學可披露染色體異常
- 單體 7 及三體 8 篩檢經由間期 FISH (interphase FISH)
分子診斷 (Molecular diagnosis)
- 商用面板現可篩檢生殖系 DNA：
- 範可尼貧血 (Fanconi anemia)
- 端粒病變 (telomeropathy)
- Schwachman-Bodian-Diamond 症候群 (Shwachman-Bodian-Diamond syndrome)
- 許多其他遺傳骨髓衰竭症候群基因
體細胞突變 (Somatic mutation)
- 髓系腫瘤多重體細胞突變典型於高克隆負荷 (特別剪接體基因 (splicing gene)) → 支持骨髓增生異常症診斷
- 獲得 骨髓增生異常症/急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia) 基因突變檢測於循環 WBC ~1/3 否則典型造血功能衰竭患者中
- 某突變克隆短暫 → 恢復時消失 (Table 31.7)
- 克隆可反映：
- 伴隨不確定潛力之克隆造血 (clonal hematopoiesis of indeterminate potential; CHIP)
- 寡克隆 (oligoclonal)
- 克隆進化潛在創始打擊 (potential founding hit for clonal evolution)
體細胞突變：造血功能衰竭 vs 骨髓增生異常症/急性髓系白血病 (Somatic mutation: aplastic anemia vs MDS/AML)
- 對 骨髓增生異常症 (myelodysplastic syndrome) 及 急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia)：造血功能衰竭中體細胞突變見於限定基因子集；克隆大小 (VAF) 亦小
- RUNX1、DNMT3A、ASXL、CBL、SETBP1：
- 與患者年齡相關
- 獨立預測較差長期預後
- 某於 骨髓增生異常症 (myelodysplastic syndrome) 進展時擴張
- PIGA 及 BCOR/BCORL：
- 與免疫抑制治療反應性相關 (Table 31.7)
- 治療失敗患者不利突變檢測 → 可影響 造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation) 決定
See Also
- 臨床表現
- 血球生成障礙獲得性疾病
- 骨髓增生異常症候群
- 紅血球輸血原則
- 血小板輸血治療
- 造血功能衰竭之病因與病理生理
- 陣發性夜間血紅蛋白尿症病理生理
- 紅血球檢測
- 骨髓增生異常症候群
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