PNH 之抗補體療法

補體 (complement) 抑制劑之生物學、歷史與臨床應用在第 23 章有廣泛涵蓋。本處著重抗補體療法之適應症、降低感染合併症風險之策略、治療患者之合適追蹤及未反應或部分反應患者之評估。

• C5 抑制劑 (C5 inhibitor) 依庫單抗 (eculizumab) 於 2007 年獲 FDA 核准（PNH 溶血治療，基於輸血需求減少）

• 典型效果

  • LDH (lactate dehydrogenase) 開始正常化
  • 尿色澄清
  • 血紅蛋白 (hemoglobin) 於一週內開始上升

• 血管內溶血 (intravascular hemolysis) 突然減少 → 改善一氧化氮 (nitric oxide) 清除 → 血管舒張 (vasodilation) → 首次給藥後短暫頭痛

• 給藥方案

  • 600 mg 劑量週給予 4 週
  • 第 5 週增至 900 mg
  • 其後每 2 週給予一次

• 治療期間 PNH 紅血球百分比因存活期改善而增加

• 藥物停用 → 急性嚴重溶血及理論上血栓事件

  • 可藉輸血與抗凝血預先防止

• 拉維單抗 (ravulizumab) 為第二代 C5 抑制劑

  • 與依庫單抗相比有 4 個胺基酸 (amino acid) 差異
  • 半衰期 (half-life) 增加約 4 倍（圖 32.7）

• 給藥方案

  • 初始體重基礎劑量給予
  • 2 週後給予維持劑量
  • 其後約每 8 週給予一次

• 2018 年獲 FDA 核准（基於 2 項臨床試驗，溶血之非劣性終點與依庫單抗相比達成）

• 拉維單抗未被明確顯示與依庫單抗一樣有效於防止血栓

  • 但可能在某些情況下更好地抑制游離 C5 濃度 → 可能至少相當

• 監測補體阻斷

  • 依庫單抗產生低 CH50 (total hemolytic complement) 試驗可監測驗證
  • 此試驗可能不總是對拉維單抗具足夠敏感（基於技術原因）

圖 32.7

• (A) 拉維單抗與依庫單抗之結構

  • 綠色長條：源自原始小鼠雜合瘤 (mouse hybridoma) 之小鼠 CDR (complementarity-determining region) 序列，納入人類免疫球蛋白 (immunoglobulin) 卡巴與重鏈結構
  • 重鏈恆定區：由 IgG2 (實線) 與 IgG4 (雜線) 序列融合衍生
  • 與依庫單抗相比，拉維單抗於重鏈有 4 處替換 (*)
    • Y27H、S57H：於抗原識別區域
    • M429L 與 N435S：於 IgG2/IgG4 嵌合體 (chimera) 之 Fc 部分
  • 後兩處替換之作用
    • ↑ 對新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 之親和力
    • 促進藥物自內體回收至已攝取細胞表面
    • 促進藥物回到細胞外空間與循環中
  • 抗原識別區域中之替換
    • ↓ 藥物對內體酸性環境中 C5 之親和力
    • 進一步促進回收過程
  • 結果：半衰期為依庫單抗 4 倍，允許每 8 週給藥

• (B) 佩格塞他可蘭 (pegcetacoplan) 之結構

  • 胱胺酸 (cysteine) 殘留間之雙硫鍵 (disulfide bond) 示於肽鏈 (peptide chain)
  • 序列衍生自複合蛋白 (complement protein)，原由其結合 C3 之能力經噬菌體展示 (phage display) 識別
  • 修飾胺基酸：乙酰異白胺酸與甲基色胺酸納入此結構
  • 兩個 C3 結合環形肽連接至聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 聚合物（分子量約 43.5 kD）
  • AEEA：胺基乙氧基乙氧基乙酸
  • (插圖後佩格塞他可蘭仿單)

• 應向症狀性貧血患者提供依庫單抗或拉維單抗

  • 無論輸血需求、腎衰竭 (renal failure)、勃起功能障礙、疲勞發作、腹痛或食道痙攣

• 最重要地：有血栓史且仍具顯著 PNH 複製體之患者應強烈建議此治療

  • 即使無症狀

• 依庫單抗應用於防止具顯著 PNH 複製體患者之妊娠 (pregnancy) 合併症（見第 149 章）

  • 「顯著」定義任意，但可能應低於多數患者之 50% 臨界值
  • 接近 20% 之值可能合理

• 妊娠中或任何婦女認為此為可能 → 給予依庫單抗而非拉維單抗

  • 拉維單抗對新生兒 Fc 受體 (neonatal Fc receptor, FcRn) 親和力增加

• 其他適應症：超過 50% PNH 顆粒細胞且無法安全抗凝血之患者

  • 因跌倒風險、職業或運動追求，或血小板數偏低

• 開始依庫單抗或拉維單抗治療前 2 週

  • 四價腦膜炎球菌疫苗 (meningococcal vaccine) （涵蓋 A、C、W、Y 菌株，如 Menveo 或 Menactra）首次給藥
  • 加強針於 2 個月後、其後可能每 3 年再次
  • 可測量此等菌株之抗體濃度

• 若患者無法等待 2 週（初級免疫反應 (primary immune response) 所需時間）

  • C5 抑制劑首次給藥同時開始奈瑟菌 (Neisseria) 有效抗生素 (antibiotics)（如環丙沙星 (ciprofloxacin)）
  • 直至疫苗後 2 週

• 同時接種腦膜炎球菌 B 菌株（Bexsero 或 Trumenba）

  • 其後一年後加強針

• 疫苗單獨明確不足夠（感染率 0.5%-1%/年）

  • 額外策略強制性

• 額外預防策略

  • (1) 盤尼西林 (penicillin) VK 500 mg 每日兩次（非過敏患者）
  • (2) 攜帶溫度計，超過 100°F (37.8°C) 回報至急診室
  • (3) 致急診室信件：概述患者方案、血液培養 (blood culture) 及迅速給予奈瑟菌覆蓋 iv 抗生素（如頭孢曲松 (ceftriaxone)）
  • (4) 醫療警示手鐲 (medical alert bracelet)
  • (5) TRIUMPH 研究患者隨身攜帶已填寫環丙沙星處方（無法到急診室之發燒患者自行用藥）

• 補體缺乏腦膜炎球菌血症 (meningococcal bacteremia) 患者通常發展敗血症 (sepsis) 而非腦膜炎 (meningitis)

  • 幾乎無需腰椎穿刺 (lumbar puncture)

• 患者教育

  • 腦膜炎球菌可經唾液傳播 → 採取合理預防措施
  • 淋病奈瑟菌 (Neisseria gonorrhoeae) 已報告散播 → 採取適當預防措施

• 患者可能對依庫單抗或拉維單抗療法反應不佳因

  • (1) PNH 複製體相對小，貧血原因實際上為 AA/PNH
  • (2) 患者攜帶 C5 基因 (C5 gene) Arg885His 多型性 (polymorphism)
    • 約 3% 日本人口所見
    • 影響藥物於靶點之結合位點
  • (3) 藥物快速代謝 (metabolism)
    • 妊娠中可見
    • 上升 LDH 及治療週期末未完全抑制 CH50 濃度佐證
  • (4) 突破性溶血 (breakthrough hemolysis)
    • 感染可在飽和濃度抗 C5 藥物情況下仍使補體級聯不堪負荷
    • 例如經由非規範補體活化機制
  • (5) 血管外溶血 (extravascular hemolysis)
    • 高間接膽紅素 (indirect bilirubin) 與網狀紅血球 (reticulocyte) 數所見
    • 可能正 DAT (direct antiglobulin test) 所證

• 血管外溶血 C5 阻斷患者可發展鐵過載（高血清鐵蛋白 (serum ferritin) 所證）

  • 啟動抗補體療法時應通常停止鐵補充
  • 血清鐵蛋白>1000 ng/mL 患者通常由治療性放血 (phlebotomy) 治療；螯合 (chelation) 甚少必要

• 部分患者將需膽囊切除術 (cholecystectomy) 用於膽紅素結石 (bilirubin gallstones)（見圖 32.1C）

• C3 在接受 C5 抑制劑患者紅血球上存在 → 預測持續性貧血與需要紅血球輸血 (red blood cell transfusion)

  • 約 1/3 患者儘管 C5 阻斷仍將需要

• 此啟發在 C5 上游作用補體抑制劑之搜尋（見第 23 章）

  • 防止導致不透光之 C3dg 補體蛋白片段 (complement protein fragment) 形成
  • 防止膜攻擊複合物 (membrane attack complex, MAC) 形成
  • 因此防止血管內與血管外溶血

• 新型 C3 抑制劑佩格塞他可蘭已被核准用於 PNH 治療（見圖 32.7）

  • 複合蛋白肽 (complement-binding peptide) 衍生物連接至聚乙二醇
  • 自行給藥皮下輸注 (subcutaneous infusion)
  • 每週兩次，劑量 1080 mg，經輸注泵 (infusion pump)

• 免疫要求（C3 遺傳缺乏導致更廣泛感染易感性 (infection susceptibility)）

  • 必須接種腦膜炎球菌 ACWY 與 B 菌株
  • 亦接種肺炎鏈球菌 (pneumococcal) 與嗜血桿菌 b 型 (Haemophilus influenzae type b)

• 達到穩定藥物濃度需數週 → C5 抑制劑患者需要重疊期間

• 臨床試驗（80 名 PNH 患者，無法在依庫單抗上達到 Hb>10.5 g/dL）

  • 轉換至佩格塞他可蘭優於持續依庫單抗
  • Hb 平均增加 3.8 g/dL
  • 達到紅血球輸血獨立性 85% vs. 15%
  • 疲勞分數改善
  • 多數網狀紅血球數正常化（與依庫單抗患者不同）

• 最常見副作用：注射部位反應與腹瀉 (diarrhea)

• 短期追蹤中：未發展腦膜炎球菌血症或血栓

  • 儘管從依庫單抗轉換期間有一次敗血症發作

• 2021 年 5 月獲核准用於 PNH 治療，無論先前 C5 抑制劑治療

• 佩格塞他可蘭患者中血栓率仍未知

• 推測：藥物對血小板 (platelet) 效應 → 類似於紅血球效應

  • 可能本質上相當於依庫單抗，或甚至優於

• 但凝血蛋白 (coagulation protein) 可理論上在 C3 下游活化補體

  • 凝血酶 (thrombin) 即使無 C3 亦可活化 C5
  • 因子 IXa、Xa、XIa、凝血酶與纖維蛋白溶解酶 (plasmin) 皆可活化 C5 及 C3

• 可推論血小板活化與 C5b-9 沉積之惡性循環可能發生

  • 可能繞過補體之上游抑制劑

• 需足夠數年患者暴露後重新評估血栓資料

  • 允許與未治療患者與依庫單抗患者歷史性比較

• 上市後感染資料為決定佩格塞他可蘭在 PNH 患者治療中最終地位時的關鍵

• 確認患者對給藥途徑與頻率之偏好；以下要點必須考慮

• (1) C5 抑制下症狀性血管外溶血患者（導致貧血、鐵過載或結石）可能受益於轉換至佩格塞他可蘭

• (2) 曾有血栓者

  • 應被建議資訊不足以知曉 C3 抑制將防止血栓
  • 部分患者與醫師將結論在轉換離開 C5 抑制劑前等待額外資訊更安全

• (3) 曾進行脾切除 (splenectomy) 或在環孢菌素上者

  • 應被警告佩格塞他可蘭相對於 C5 抑制之感染風險未知
  • 有理論原因其可能更免疫抑制

• (4) 未曾有血栓且為轉換至佩格塞他可蘭良好候選者

  • 亦應被警告關於血栓與感染之要點
  • 高風險患者（如因子 V Leiden (Factor V Leiden) 等位基因 (allele) 攜帶者）可能應於轉換時提供併行抗凝血
  • 此選項可能應與所有患者討論直至更多資訊可用

• 先前未治療患者亦須考慮上述要點，但有額外選項

  • 首先試用 C5 抑制劑
  • 若有次優反應時轉換至佩格塞他可蘭