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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 033002_pure-red-cell-aplasia

純紅細胞無形成症

原發性純紅細胞無形成症

  • 定義：無任何潛在疾病基礎
  • 臨床進程
    • 急性、自限性 → 少見
    • 慢性、難治性 → 多數（與 TEC (transient erythrocytopenia of childhood) 不同）
  • 病因
    • 多數：自身免疫
    • 一定比例：特發性 (idiopathic)（即使詳盡檢查後仍不明原因）

繼發性純紅細胞無形成症

臨床相關疾病

B 細胞慢性淋巴球白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 相關 PRCA

  • 發生率：6% CLL 患者；最近研究 0.5% (n=1750)
  • 臨床表現：貧血、低網狀紅血球 (reticulocyte)
  • 診斷：骨髓切片 → 紅系祖細胞缺失
  • 發病機制：不明確；非溶性因子介導
  • 鑑別困難：PRCA 為晚期事件時，難判斷是 CLL 本身或治療所致
  • 注意：PRCA 通常非僅骨髓淋巴瘤細胞浸潤

T 細胞大顆粒淋巴球 (T cell large granular lymphocyte, T-LGL) 白血病相關 PRCA

  • 發生率：10-68% T-LGL 患者（亞洲人更高）
  • 特點
    • 典型：中性粒細胞減少 (neutropenia)
    • 可有：PRCA + 變度紅母細胞減少症
    • 常與 STAT3 突變 T-LGL 相關
    • 紅細胞平均體積 (mean corpuscular volume, MCV) 增加
  • 機制：可能代表 T 細胞介導疾病的極端形式；若多克隆，分類為特發性 PRCA

胸腺瘤 (thymoma) 相關 PRCA

  • 篩檢：胸部 X 光或 CT
  • 發病機制
    • 抗體：直接抑制紅系祖細胞
    • T 細胞：介導紅系生成抑制
  • Good 症候群（免疫缺陷 + 低丙球蛋白血症 + 胸腺瘤）
    • PRCA 發生率：33% 患者
  • 治療
    • 初始：胸腺切除 (thymectomy)
    • 不完全反應、無反應或復發 → 加用：azathioprine (硫唑嘌呤)、IVIg (intravenous immunoglobulin)、cyclosporine A (環孢菌素 A, CsA)

懷孕相關 PRCA

  • 特徵：自限性症候群；任何孕期可發生
  • 復發風險：高；後續懷孕易復發
  • 管理：輸血或糖皮質激素

細小病毒 B19 與其他病毒性誘發 PRCA

細小病毒 B19 (Parvovirus B19)

  • 病毒特性

    • 單股 DNA 病毒
    • 正常人：第五病 (erythema infectiosum，兒童)、關節病 (arthropathy，成人)
    • 特別危害：鐮形細胞患者

  • 感染機制

    • 受體：P 抗原（血型抗原，引起凝集反應）
    • 體外加入病毒至紅系祖細胞培養 → 完全抑制紅系群落形成
    • 原發感染 → 終生免疫
    • 潛伏病毒 (latent virus) 可在健康人體內持續多年

  • 診斷

    • IgM (immunoglobulin M) ⊕、IgG (immunoglobulin G) ⊖ → 急性感染
    • IgG ⊕ → 免疫狀態
    • DNA dot blot 雜交：檢測病毒血症 (viremia) 的最佳方法
    • PCR (polymerase chain reaction)：常用但假陽性率高；陰性排除 B19 病毒介導的疾病

  • 短暫無形成危象 (transient aplastic crisis)

    • 對象：紅細胞 (red blood cell, RBC) 轉入率高者（慢性溶血如球形赤血球症、血紅蛋白病症）
    • 表現
      • 急性低網狀紅血球 → 血紅蛋白 (hemoglobin, Hb)/血細胞比容 (hematocrit) 急降
      • 骨髓造血受抑制無法代償 RBC 破壞
      • 可見特徵性巨核心母細胞 (giant pronormoblast)
    • 預後：通常自限；IgG 反應出現後緩解
    • 病毒量：患者血清病毒滴度高

  • 免疫缺陷患者的慢性形式

    • 發生於：獲得性免疫缺陷症候群 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 等免疫缺陷（見第 152 章）
    • 治療：IVIg 效果顯著；需高劑量 (>2 g/kg)；低劑量可能無效
    • 診斷：DNA dot blot 雜交、改良檢測中和抗體與感染性

其他病毒感染

  • 相關病毒：病毒肝炎 (A、C 型)、Epstein-Barr病毒 (EBV)、鉅細胞病毒 (cytomegalovirus, CMV)、人類T細胞淋巴病毒-1 (HTLV-1)、人類免疫缺陷病毒 (HIV)
  • 發病機制：T 細胞介導抑制（HTLV-1、EBV）或抗體介導 RBC 祖細胞破壞（丙肝病毒誘發 PRCA）
  • 診斷困難：多重共病與用藥使得致病因素難以確認

結締組織病相關 PRCA

  • 特徵：多數自身免疫

  • 相關疾病

    • 成人型 Still 病 (adult-onset Still disease)
    • 皮肌炎 (dermatomyositis)
    • 混合結締組織病 (mixed connective tissue disease)
    • 多肌炎 (polymyositis)
    • 類風濕關節炎 (rheumatoid arthritis)
    • Sjögren 症候群 (Sjögren syndrome)
    • 全身性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus, SLE)

  • 發病機制

    • 自身抗體介導紅系抑制
    • 抗 EPO 自身抗體
    • CTL 介導紅系祖細胞殺傷

藥物性 PRCA

  • 機制多樣（視致病藥物而定，見表 33.2）
    • 抗體誘導：針對藥物或與細胞/血漿蛋白結合的藥物
    • T 細胞反應：藥物觸發
    • 直接毒性：如二苯基海因妥英 (diphenylhydantoin)

表 33.2：引發純紅細胞無形成症的藥物與化學物質

  • Alemtuzumab、Allopurinol、α-Methyldopa、Aminopyrine、Azathioprine、Benzene、Carbamazepine、Cephalothin、Chloramphenicol、Chlorpropamide、Cladribine、Clopidogrel、Cotrimoxazole、d-Penicillamine、Erythropoietin、Estrogens、Fludarabine、FK506、Gold、Halothane、Interferon-α、Isoniazid、Lamivudine、Linezolid、Maloprim、Mycophenolate mofetil、Penicillin、Phenylbutazone、Phenytoin、Procainamide、Ribavirin、Rifampicin、Sulfasalazine、Sulfathiazole、Sulindac、Tacrolimus、Thiamphenicol、Ticlopidine、Valproic acid、Zidovudine

促紅血球生成素 (erythropoietin, EPO) 抗體相關 PRCA

  • 用途與發生背景

    • 重組 EPO 用於治療多種貧血：慢性疾病貧血、腎病性貧血、骨髓衰竭症候群（特別是 MDS (myelodysplastic syndrome)）
    • PRCA 可由內源性 EPO 或外源性重組 EPO 治療中產生的抗體引發

  • 命名與病因

    • Epoetin-誘發 PRCA 或 EPO-PRCA
    • 初始病例：epoetin alpha (Eprex; 92%)、epoetin beta (NeoRecormon; 8%)
    • 人類 EPO (human EPO, HuEpo) 中和抗體 PRCA：泰國使用類生物 HuEpo 相關

  • 風險因素

    • SC 給藥路線
    • Epoetin alpha HSA 無補體製劑
    • Eprex 預填充針筒中矽油潤滑劑
    • 慢性腎臟病患者

  • 改進措施

    • Eprex 改為 IV 給藥
    • 優先 HSA 無補體製劑
    • 避免 SC 非 HSA 補體 Eprex

  • 診斷標準

    • 主要特徵
      • Epoetin 治療 ≥3 週
      • Hb ↓0.1 g/dL/day（無輸血），或每週輸血約 1 單位 (unit) 維持 Hb
      • 網狀紅血球 <10×10^9/L
      • 其他血球系無明顯下降
    • 次要特徵：皮膚與全身過敏反應
    • 輔助檢查：排除其他病因

  • 檢測方法

    • ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)、放射免疫沉澱試驗 (radioimmunoassay)、表面等離子激元共振 (surface plasmon resonance)
    • 檢測到抗體後 → 體外生物檢測檢驗中和能力

  • 管理

    • 停止外源性 EPO
    • 給予免疫抑制劑 (immunosuppressant)
    • 繼發於腎衰竭的貧血 → 考慮腎臟移植 (renal transplantation)

異體幹細胞移植後的 PRCA

  • ABO 血型不相容的角色

    • 與人類白血球抗原 (HLA) 匹配不同，ABO 血型不相容對造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 成功的影響輕微
    • 但 主要 ABO 不相容 → PRCA
      • 宿主剩餘等凝集素 (isoagglutinin) → 供體紅系祖細胞抑制

  • 發生與特點

    • 特別見於非骨髓消融制約方案
    • 可抗拒免疫抑制撤除/減量或淋巴球因子輸注

  • 治療反應

    • Rituximab (利妥昔單抗)、EPO、血漿置換 (plasma exchange)、azathioprine
    • 純 CD34+ 細胞輸注
    • Daratumumab (達拉單抗，抗 CD38 的 IgG1κ 單株抗體)：多例成功

  • 緩解機制

    • PRCA 緩解伴隨宿主等凝集素↓及消失

免疫失調-多內分泌病-腸病-X 鏈結症候群 (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked, IPEX) 相關 PRCA

  • 疾病特徵
    • 稀有 X 鏈結隱性疾病，通常嬰幼兒期發生
    • 臨床表現：第 1 型糖尿病 (type 1 diabetes)、溼疹 (eczema)、自身免疫肝炎 (autoimmune hepatitis)
  • PRCA 表現
    • 診斷時貧血可能嚴重：Hb 逐漸下降但患者適應良好
    • 紅系造血明顯停滯
    • 深度低網狀紅血球

參考連結

  • PRCA 評估與治療
  • 無形成性貧血
  • 鐵穩定失調、鐵缺乏與鐵超負荷
  • 成人與兒童貧血方法
  • 免疫低下宿主的感染管理
  • 中性粒細胞減少症評估與管理
  • 神經系統臨床效應
  • 病因與發病機制
  • 藥物性中性粒細胞減少症
  • PNH 的病理生理

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