珠蛋白基因簇

基本結構

• 每個基因共享某些基本組織特徵
• 3 個外子 (exon) 分隔 2 個內子 (intron)：
  • α-基因的內子：小（100~300 bp (base pair)）
  • 非 α-基因的內子：一個小 + 一個大（1000~1200 bp）
• 第二外子：編碼珠蛋白基團結合袋的主要成分
• 第三外子：編碼 α 與非 α 接觸點

調控序列—啟動子、增強子、沉默子

基因組織與順序

• α-樣和 β-樣珠蛋白基因：
  • 在 5' 到 3' 方向以相同序列排列
  • 在胚胎、胎兒和成人發育期間表達的相同序列
• 此排列的功能意義：不確定
• 證據建議：ε, γ, δ, β 基因的排列可能是重要因素，影響每個位點 在不同發育階段與遠距離控制元件相互作用的能力

ζ-珠蛋白基因（HBZ）

• 僅在胚胎發育 (embryonic development) 極早期表達
• 參與胚胎 (embryonic) Hb 的形成

μ-珠蛋白基因（HBM）

• α 樣珠蛋白基因
• 原始認為假基因 (pseudogene) (ψα2)
• 編碼 141 個氨基酸 (amino acid) α-珠蛋白樣鏈
• 在紅系 (erythroid) 細胞高度調節表達
• 相關蛋白尚未發現

α-珠蛋白基因（HBA2, HBA1）

• 複製 (duplication)（雙份）
• 編碼氨基酸序列相同 → 僅產生單一 α-珠蛋白多肽
• 細微差異：第二介入 (intron)** 序列 + 3' 側翼區
  • 允許識別各基因的轉錄物
• 表達效率：
  • 5' 或 α_2 基因 > 3' 或 α_1 基因
  • 此基因異常 → 臨床更明顯

Θ-珠蛋白基因（HBQ1）

• α-基因簇 3' 至 α_1 基因
• 神祕元素 (mysterious element)（作用尚不明確）
• Θ-基因轉錄物在胎兒組織與成人紅系 (erythroid) 骨髓中發現
  • 不清楚此基因轉譯 (translation) 產物是否能參與功能四聚體形成
• Θ-珠蛋白：在體內已發現
• Θ-珠蛋白基因刪除：似乎對發育中胎兒無影響
• 體外 (in vitro)：
  • Θ-珠蛋白 mRNA 正確剪接
  • Θ-珠蛋白 cDNA 可引導可轉譯 mRNA 及 Θ-珠蛋白蛋白的合成

胚胎期基因

• ε-基因 (HBE)：
  • 僅於生命第 1~11 週轉錄

胎兒期基因—γ-珠蛋白

• 複製 γ-珠蛋白基因 (HBG2, HBG1)：
  • 編碼胎兒生活的主導非 α-珠蛋白
• 編碼序列：完全相同，除了密碼子 (codon) 136**：
  • 5' 或 Gγ-基因 → 編碼麩氨酸 (glutamic acid)
  • 3' 或 Aγ-基因 → 編碼丙氨酸 (alanine)
• 表達不相等：胎兒發育期間
  • 表達相對速率變化 → 相似成人 Gγ 和 Aγ 鏈數量差異
• Gγ/Aγ 轉變：
  • 基因表達控制的觀點有趣
  • 臨床意義少
• 胎兒和成人中 HbF：
  • 含混合 Gγ 和 Aγ 鏈
  • 這些 Hb 的功能特質相同

成人期基因—δ 和 β-珠蛋白

• δ 和 β-珠蛋白基因：
  • 可能來自40 百萬年前的複製 (duplication) 事件
• β-珠蛋白基因：成為主導基因
  • 編碼成人大多數非 α-珠蛋白鏈
• δ-珠蛋白基因：
  • 啟動子在多個關鍵區域已發生突變 (mutation)
  • 表達大幅受限
  • 其產物：成人 Hb 的少量分數 (HbA_2)
  • 因極低 RBC 水準，功能上無關緊要
• δ-珠蛋白基因似為『進化中的假基因 (pseudogene)』
• 臨床用處：HbA_2 對描述血紅蛋白病有用，如 β-地中海貧血 (beta thalassemia)

假基因

• 假基因 (pseudogene) 分散在珠蛋白基因簇內**：
  • 提供進化歷史有趣一瞥
• 假基因：先前表達基因的無活性 (inactive) 遺跡
• 鬆弛選擇 (relaxed selection) 結果 → 變異速率 > 圍繞活性基因
  • δ-珠蛋白基因表達可能完全廢止 = 當它獲得失活 (inactivating) 突變**

組織和分化特異性

• 人類珠蛋白基因表達高度調節
• 迄今為止：珠蛋白僅思考在一個組織合成——紅系細胞 (erythroid cell)
  • 僅在紅系祖細胞 (erythroid progenitor) 分化的狹隘定義階段
  • 5~7 天：起點為原紅母細胞 (proerythroblast) 階段，終點為無核網織紅球 (enucleated reticulocyte) 失去最後 RNA 跡象
• 最近發現：少量 α-珠蛋白表達 = 在內皮 (endothelial) 的肌內皮結合**
  • 此處存在可能涉及 NO 對血管張力 (vascular tone) 調節**
• 組織特異性和分化階段特異性邊界內：
  • 珠蛋白基因 = 紅細胞中極度活躍
  • 晚期正常母細胞 (late normoblast) 和網織紅球階段**：
    • 90~95% 所有蛋白質合成 = 珠蛋白合成

發育階段特異性表達

• 個別珠蛋白基因在人類胚胎 (embryonic)、胎兒 (fetal) 和『成人』（37~38 週孕期及以後）發育中紅母細胞 (erythroblast)** 不同水準表達
• 不同珠蛋白基因子集 = 在每個發育階段表達和沉默
• 重要特徵：非 α-珠蛋白、α-珠蛋白和珠蛋白基團產生的整體平衡 = 在這些複雜轉變事件期間維持
• 複雜機制 = 確保適當的組織特異性、分化階段特異性和本體論 (ontogeny) 階段特異性表達**：
  • 不完全定義
  • 許多相關 DNA 控制元件和轉錄因子 (transcription factor) 的資訊正出現
  • 話題在本體論 Hb 複查後討論