巨噬細胞回收紅血球鐵

RBC正常壽命與老化過程

• 壽命：≈ 120 天
• 進行中修飾：
  • 氧化傷害 (oxidative damage)、代謝耗竭、胞內鈣↑、脫水、細胞體積↓
  • 磷脂醯絲胺酸 (phosphatidylserine) 曝露、"衰老"抗原形成、其他
• 清除機制：特化回收巨噬細胞 (macrophages)（肝臟、脾臟、骨髓）

骨髓品管

• 骨髓巨噬細胞清除缺陷幼稚紅血球（防止入血）
• 移除發育RBC部分鐵蛋白沉積

脾臟品管

• 脾切除後 → 異常RBC循環出現

回收速率

• 平均：每個回收巨噬細胞 = 1 RBC/天

紅血球吞噬過程

1. 吞噬作用 (phagocytosis) → 紅血球吞噬溶酶體 (erythrophagolysosome) 囊泡
2. RBC膜溶解 → 血紅蛋白 (hemoglobin) 氧化沉澱
3. 蛋白水解 (proteolysis) → 血紅素 (heme) 釋放

血紅素轉運

• HRG1 (SLC48A1)：血紅素轉運蛋白質通道 (transporter)
• 血紅素 → 紅血球吞噬溶酶體 → HRG1經轉運 → 細胞質

正常情況下比例小

• 少量衰老/損傷RBC→血管內溶血（大多無）
• 可增加：無效紅血球生成 (ineffective erythropoiesis) ↑或血管內溶血↑病症

血紅蛋白-結合珠蛋白複合體

珠蛋白 (haptoglobin)

• 肝臟合成醣蛋白
• 快速結合血漿遊離血紅蛋白

血紅蛋白-珠蛋白複合體

• 分子量 Mr = 150,000 → 太大腎過濾 (glomerular filtration)
• 結果：限制血紅蛋白血症 (hemoglobinemia) 鐵喪失

巨噬細胞與肝細胞清除

• CD163受體 (cluster of differentiation 163)：結合血紅蛋白-珠蛋白
• 內化 (internalization) → 溶酶體 (lysosome) 消化 → 釋放血紅素

血紅素-結合血紅素結合珠蛋白複合體

血紅素結合珠蛋白 (hemopexin)

• 血管內溶血釋放血紅素 + 複合化 (complexation)

巨噬細胞與肝細胞清除

• LRP1受體 (low-density lipoprotein receptor-related protein 1)
• 移除血紅素-結合珠蛋白

血紅素分解酵素 (heme oxygenase complex)

酵素複合體含：

• NADPH-細胞色素 (cytochrome) c 還原酶 (reductase)
• 血紅素含氧酶 1 (HO-1) (heme oxygenase 1)（微體酵素）
• 膽綠素還原酶 (biliverdin reductase)

產物：

• 一氧化碳 (carbon monoxide)（生理唯一來源）
• 膽紅素 (bilirubin)
• 鐵 (Fe²⁺)

內體鐵回收

運輸蛋白：

• DMT1 (divalent metal transporter 1)：二價金屬轉運蛋白 1
• NRAMP1 (SLC11A1) (natural resistance-associated macrophage protein 1)：天然抗性相關巨噬細胞蛋白 1
  • 位於晚期內體、吞噬溶酶體膜

機制：

• 血紅素輸出 & 鐵輸出可能平行
• 血紅素輸出 from 紅血球吞噬溶酶體 → 鐵回收必需

鐵轉運蛋白是唯一輸出器

• 獨一無二：細胞鐵輸出通道
• 位置：骨髓、肝臟、脾臟巨噬細胞 → 血漿apotransferrin
• 流量：全身最大單一鐵流 >> 十二指腸食物鐵吸收

轉錄調控

• 鐵 & 血紅素 → 促進FPN轉錄 (transcription) ↑

翻譯後調控

FPN1A (ubiquitously expressed)

• 5′-非轉譯區含IRE
• 細胞質鐵↑ → FPN1A翻譯↑ → 鐵輸出↑

鐵輸出輔助：鐵氧化酶 (ferroxidase)

巨噬細胞：銅藍蛋白 (ceruloplasmin) 十二指腸小腸細胞：見下章

機制：

• Fe²⁺ → Fe³⁺（銅藍蛋白氧化）
• 濃度梯度助Fe³⁺ 輸出
• Fe³⁺可被轉鐵蛋白結合 → 運回紅血球 & 其他需鐵組織

血清鐵調素→ 鐵輸出抑制

• 減少功能性鐵轉運蛋白分子可利用性 → 鐵輸出↓
• 多聚體 (multimer) 結構：可能二聚體（推測）
  • 解釋鐵轉運蛋白喪失功能突變的常染色體顯性遺傳 (autosomal dominant inheritance)

鐵轉運蛋白突變後果

喪失功能型 (loss-of-function)：

• ↓ 細胞表面功能性鐵轉運蛋白
• → 巨噬細胞鐵滯留 & 累積

抗血清鐵調素型：

• 逃脫血清鐵調素內化 (internalization) & 降解 (degradation)
• → 巨噬細胞鐵輸出失控 → 實質細胞 (parenchymal cell) 鐵負荷

血清鐵調素機制

1. 結合鐵轉運蛋白腔位
2. 構象改變
3. 泛素化 (ubiquitination) → 多囊體 (polyubiquitinated complex) → 溶酶體 → 降解

替代機制：

• 直接阻止鐵轉運蛋白腔（運輸功能阻止）
• 於非內化細胞（如成熟RBC）可能重要

正常情況下分配

巨噬細胞（肝、脾、骨髓）分配已回收鐵：

• 儲存：鐵蛋白 (ferritin) 中
• 輸出：經鐵轉運蛋白

鐵蛋白合成

誘發：紅血球吞噬作用 (erythrophagocytosis) 結果：缺鐵不存在時，部分攝取鐵儲存在細胞質鐵蛋白

含鐵血黃素 (hemosiderin)

• 儲存鐵↑ → 無定形、不溶性沉積↑
• 細胞質鐵蛋白溶解形式

配方與靶向

• 糖類被覆鐵奈米粒子 (carbohydrate-coated iron nanoparticles)
• 有效靶向巨噬細胞

毒性與調控

相對低毒性原因：

• 奈米粒子鐵釋放到轉鐵蛋白 = 紅血球吞噬作用相同調控

高劑量效應

• 高劑量IV (intravenous) 鐵 → 巨噬細胞鐵負荷↑ → 鐵轉運蛋白合成↑
• 結果：抵銷血清鐵調素的鐵轉運蛋白耗竭 → 促進鐵輸出