鐵對血清鐵調素表達的調控

BMP2/6 - 核心內源調控器

蛋白家族：轉移因子-β (TGF-β) (transforming growth factor-β) 超家族成員

BMP6 - 儲存鐵感測

來源：肝竇狀內皮細胞 (hepatic sinusoidal endothelial cell)（主要）
誘發：肝細胞鐵儲存↑
角色：肝鐵負荷感測器 (sensor)

BMP2 - 協同角色

來源：肝竇狀內皮細胞
需求：血清鐵調素調控必需
特點：對肝鐵負荷反應度 < BMP6

信號級聯

異二聚體機制：BMP2/6可能作為異二聚體 (heterodimer)

受體結合：
- HJV (hemojuvelin)：膜結合，GPI (glycosylphosphatidylinositol) 連結BMP共受體（必需、效應強）
- BMP受體：肝細胞表面 I、II型各 2 個
SMAD磷酸化 (phosphorylation)：
- BMP2/6 → SMAD1/5/8磷酸化
- SMAD1/5/8 + SMAD4 → 複合體形成
- 核轉位 (nuclear translocation) → HAMP基因啟動子激活 → 血清鐵調素合成↑
HJV 樞紐角色：
- BMP2/6-SMAD調控通路的重要增效器 (amplifier)
- HJV基因突變 → ↓↓ 血清鐵調素 → 青少年血色沉著症 (2A) (juvenile hemochromatosis type 2A)
- 嚴重鐵負荷

HAMP基因突變

HAMP基因突變 → 完全喪失血清鐵調素合成
→ 青少年血色沉著症 (2B) (juvenile hemochromatosis type 2B)
嚴重鐵負荷

HJV 調控蛋白

Neogenin — HJV穩定蛋白

家族：Deleted in Colorectal Cancer (DCC) 家族成員
功能：穩定HJV → ↑ BMP6信號 → ↑ 血清鐵調素表達 (expression)

Furin — HJV切割酶 (protease)

蛋白：前蛋白轉化酶 (proprotein convertase)
切割 (cleavage)：膜結合HJV → 可溶性HJV (soluble HJV)
競爭作用：
- 可溶性HJV vs 膜結合HJV
- → 阻止膜HJV激活 → ↓ 血清鐵調素
淨效：HJV功能抑制

TMPRSS6 — 關鍵抑制蛋白

蛋白：跨膜絲氨酸蛋白酶 (transmembrane serine protease)

機制：

切割HJV（& 可能BMP受體複合體其他蛋白）from 細胞膜
→ 阻止BMP6誘導血清鐵調素合成

突變臨床：

TMPRSS6失活 (loss-of-function) 突變 → ↑↑ 血清鐵調素水平
→ 鐵難治性缺鐵貧血 (IRIDA) (iron-refractory iron deficiency anemia)
缺鐵狀態下血清鐵調素仍高 → 鐵吸收阻斷

血漿鐵感測通路 - HFE相關

血漿鐵信號

形式：Diferric轉鐵蛋白（載鐵）

機制：

獨立於肝鐵儲存通路
感測循環鐵可利用度
調控血清鐵調素合成

HFE 複合體 - 非典型MHC Class I

組成：

HFE (hemochromatosis gene product)
β₂-微球蛋白 (β₂-microglobulin)
轉鐵蛋白受體 1 (TfR1) (transferrin receptor 1)
轉鐵蛋白受體 2 (TfR2) (transferrin receptor 2)

提議機制

Diferric轉鐵蛋白 → 血清鐵調素調控：

循環diferric轉鐵蛋白 → TfR1結合 → HFE取代
HFE → BMP受體複合體形成複合體 (complexation)
→ BMP信號↑ → 血清鐵調素↑

TfR2參與：

也與BMP信號相互作用 (interaction)
協調HFE、TfR1感應

整合感應器

兩轉鐵蛋白受體 + HFE：

有效感測循環diferric轉鐵蛋白胞外濃度 (extracellular concentration)
→ 調節BMP信號
→ 調控血清鐵調素

成人血色沉著症型

HFE基因突變：

成人血色沉著症 (1型) (adult hemochromatosis type 1)
血清鐵調素產生 BUT 升高反應不適當 隨鐵儲存↑
鐵負荷程度 < 青少年型（輕中度）

TFR2基因突變：

成人血色沉著症 (3型) (adult hemochromatosis type 3)
機制同 HFE型
同樣適當升高障礙