鐵質過載的遺傳面向

大多數血色素沉著症 (hemochromatosis)患者：HFE 蛋白位置 282 處同型合子 C282Y (Cys→Tyr)
C282Y：古老突變約 6000 年前；北歐最高頻率 (Brittany、Scotland、Ireland)
- 創始者效應 (founder effect) + 正向選擇 (positive selection) (雜合攜帶者因補償鐵缺乏 → 懷孕優勢)
H63D (His→Asp at aa 63)：多型 (polymorphism)，全世界頻率 ~15%
<5% 患者為 C282Y/H63D 複合雜合 (compound heterozygote) — 通常輕度疾病
其他 HFE 點突變/缺失：私人性、家族特異

非 HFE 血色素沉著症

HJV、TFR2、HAMP 同型合子/複合雜合突變 → 更嚴重表型 (phenotype)
- HJV & HAMP 突變 → 幼年型血色素沉著症 (juvenile hemochromatosis)：嚴重、早發鐵質過載
- TFR2 血色素沉著症 (TFR2-related hemochromatosis)：影響青年與成人患者
顯性形式 (dominant form)：SLC40A1 突變 (鐵離子通道蛋白 (ferroportin) 基因)
- 功能異質性 (functional heterogeneity) → 2 種相反表型 (phenotypes)：巨噬細胞 (macrophage) vs 肝細胞 (hepatocyte) 鐵質蓄積

鐵離子通道蛋白 (ferroportin) = 唯一哺乳動物鐵質輸出器 (iron exporter)；雜合狀態突變 (全相合子可能致命)
功能喪失 (loss-of-function) 突變：
- 鐵質輸出受損 → 巨噬細胞鐵質蓄積 (macrophage iron accumulation)，無毒性
- 鐵質回收部分受損；轉鐵蛋白 (transferrin) 飽和度正常/低，絕不↑
- 貧血缺乏/邊際；放血療法 (phlebotomy) 可能惡化
- = 真正的 「鐵離子通道蛋白病」 (ferroportin disease)
功能獲得 (gain-of-function) 突變 (極罕見)：
- 影響肝素 (hepcidin) 結合位點殘基 → 肝素阻抗 (hepcidin resistance) → 不受制約的鐵質輸出
- 重現血色素沉著症病理生物學 & 併發症 (顯性血色素沉著症 (dominant hemochromatosis))
關鍵洞察：巨噬細胞鐵質隔離比肝細胞更安全

β 地中海貧血症候群 (β-thalassemia syndrome) (Ch 41)、先天赤血球生成異常 (congenital dyserythropoietic anemias) & 含鐵粒幼紅細胞貧血 (sideroblastic anemia) (Ch 39)、慢性溶血性貧血 (chronic hemolytic anemia)
MDS-RS (原為 RARS)：體細胞 SF3B1 突變 → 鐵質過載 (Ch 61)
均具有無效紅血球生成 (ineffective erythropoiesis) → ↑ 鐵質吸收，獨立於輸血
許多慢性 RBC 輸血依賴疾病均為遺傳性 (β 地中海貧血主要型 (β-thalassemia major)、鐮狀細胞病 (sickle cell disease)、其他難治性貧血 (refractory anemia))