細胞激素誘發的鐵代謝改變
鐵代謝與 ACI 的關聯
- 目前共識：ACI 主要源於鐵代謝改變
- 發炎細胞激素 (inflammatory cytokines)（尤其 IL-6 及其他細胞激素）→ hepcidin (hepcidin) ↑ → 低血鐵症 (hypoferremia) → 網狀內皮系統 (reticuloendothelial system) 鐵序存 → 紅血球生成鐵生物利用率↓
IL-6 和 Hepcidin 的信號傳導
IL-6 介導的 STAT3 通路
- IL-6 → 肝細胞 (hepatocytes) STAT3 信號激活 → hepcidin 表現↑
- IL-6 和 BMP (bone morphogenetic protein) /SMAD 信號交叉通訊 → hepcidin 調控的合理基礎
關鍵發現
- SMAD 結合位點於 hepcidin 啟動子 (promoter) → IL-6 介導 hepcidin 表現必需
- 肝特異性 Smad4 敲除小鼠 → IL-6 反應性 hepcidin↓
- 體外實驗：BMP 受體 (receptor) 信號阻斷 → IL-6 介導 hepcidin 表現↓
動物模型證據
- IL-6 注射小鼠 → hepcidin↑ + 24 小時內低血鐵症
- LPS 注射（促 IL-6）於 IL-6 敲除小鼠 → 無低血鐵症
- 人類：LPS 注射 → 3 小時內 IL-6↑、6 小時內尿 hepcidin↑
- IL-6 和 hepcidin 雙敲除小鼠模型：ACI 中貧血輕、血紅素 (hemoglobin) 恢復快
- IL-6 敲除 vs hepcidin 敲除 → 前者骨髓恢復更快
其他細胞激素的角色
- TNF、IL-1 → ↑巨噬細胞 (macrophages) 鐵含量
- IL-1 或 TNF 注射鼠 → 血清鐵↓40% → ↓幼紅血球 (erythroid progenitors) 鐵攝取
- 體外研究：TNF ↑ → 腹膜巨噬細胞放射性標記鐵攝取↑，但無鐵釋放↑ → 細胞激素誘發巨噬細胞鐵序存
Hepcidin 的生物學
主要功能
- 肽激素 (peptide hormone)，鐵穩定的主要調節者
- 調控：膳食鐵吸收、巨噬細胞鐵循環、肝臟鐵釋放
Ferroportin-1 (FPN1) 調控
- Hepcidin → 結合並功能性下調 FPN1（唯一鐵出口子 (iron exporter)）
- FPN1 喪失於十二指腸 (duodenum) → 膳食鐵吸收↓、血清鐵↓
- Hepcidin ↑ → FPN1 阻斷於巨噬細胞 → ↓鐵釋放 + ↑巨噬細胞鐵保留
細胞內鐵代謝
- 單核球 (monocytes) /巨噬細胞內鐵保留 → 鐵蛋白 (ferritin) 表現↑ → 血清鐵蛋白濃度↑
- 淨結果：低血鐵症 + 高血清鐵蛋白
Hepcidin 非依賴機制
- TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ → ↑巨噬細胞鐵攝取（經由改變 TfR1 (transferrin receptor 1) 和二價金屬轉運蛋白-1 (divalent metal transporter 1, DMT1) 表現）
- IL-4、IL-10、IL-13 → 單核球/巨噬細胞鐵儲存↑（轉錄和轉譯後↑鐵蛋白表現）
- IFN-γ 和 LPS → FPN1 轉錄↓ → 巨噬細胞鐵序存↑
See Also
- 慢性發炎相關貧血的病因和病理生理
- 鐵序存的病理生理
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