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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 039016_acquired-sideroblastic-anemia

後天性鐵粒幼紅血球性貧血

概述

  • 屬骨髓異常增生症 (myelodysplastic syndrome, MDS)
  • 可新發或繼發於化療、照射
  • 造血為克隆性（Dacie 等首次提示）

WHO 分類

MDS-RS (含環狀鐵粒幼紅血球的 MDS, MDS with ring sideroblasts)：3 類

  • MDS-RS-SLD (single-lineage dysplasia)：單系列異常生成
  • MDS-RS-MLD (multilineage dysplasia)：多系列異常生成
  • MDS/MPN-RS-T (myeloproliferative neoplasm)：伴血小板增多症

MDS-RS-T 特徵

  • ~部分患者含 JAK2 V617F 點突變（Val617 → Phe）
  • 通常與骨髓增生性疾病相關
  • 臨床表型：MCV 正常、骨髓纖維化、脾腫大

生物學與分子

克隆性造血證據

  • 異常貧血患者與相關 MDS 中已驗證
  • 初期：女性 G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 雜合子 → 紅血球、粒球、血小板、B 淋巴球單一 isoenzyme（皮膚、T 淋巴球具兩種）
  • 限於少數 G6PD 雜合女性；多數女性可用 RFLP 分析 (restriction fragment length polymorphism)（X 染色體基因探針或可變 tandem repeat）
  • 結果：後天鐵粒幼紅血球性貧血 ± MDS 特徵呈單克隆造血

粒線體病變假說

  • 間接證據：可能初級粒線體 (mitochondrial) 損害，如粒線體呼吸鏈 (respiratory chain) 缺陷 → 阻礙 Fe3+ 還原（血紅素合成需 Fe2+）

SF3B1 突變（關鍵）

  • MDS-RS 的 70-90% 含 SF3B1 復發性突變
  • SF3B1 產物與 mRNA splicing (splicing) 相關
  • 機制：突變可影響多個粒線體 (mitochondrial) 基因網絡
    • 包括鐵轉運體 (iron transporter) ABCB7 表達改變 → 紅血球發育中鐵在粒線體堆積

MDS-RS-T 的分子特徵

  • SF3B1 somatic 突變 + 血造幹細胞受體酪胺酸激酶 (receptor tyrosine kinase) 信號↑突變
    • 最常見：JAK2 V617F
    • 較少：其他 JAK2、MPL、CALR 突變
  • 無 SF3B1 突變的 MDS-RS：其他 spliceosome (spliceosome) 成分突變（SRSF2、ZRSR2、PRPF8）
    • 病理作用不明

病因學

染色體改變

  • ~60% 患者有克隆性核型異常
  • 常見：
    • 單體 7、三體 8
    • 5、7、11、20 號删除
    • 多種平衡易位
  • 化療或照射後 MDS-RS → 多重染色體改變
  • 特徵：5 或 7 號單體、del(5q)、del(7q)、del(13q)、不平衡易位

職業暴露

  • 部分患者：5 或 7 號染色體物質喪失 → 職業史顯示潛在致突變化學物質暴露

遺傳學模式

  • 可見核型改變可能為後期事件
  • 可能先有遺傳不穩定幹細胞克隆擴增
  • 符合其他 MDS 與 AML 的多重遺傳事件學說

臨床與實驗室評估

臨床呈現

  • 典型：中年或老年患者，漸進性發病
  • MCV 正常或↑
  • 血象：低色素紅血球群體
  • 可見肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)
  • 白血球 (white blood cell, WBC)、血小板通常正常
  • 血小板增多 (thrombocytosis) → 應檢查 JAK2 V617F 與 MDS-RS-T
  • 白血球減少 (leukopenia) 或血小板減少 (thrombocytopenia) → 尋找 MDS 異常生成特徵 → MDS-RS-MLD

骨髓檢查

  • 環狀鐵粒幼紅血球 ≥15% 全幼紅血球 → 診斷後天性鐵粒幼紅血球性貧血
  • ⚠️ 鐵無法在骨髓三針活檢中評估（脫鈣時可浸出）

異常生成特徵 (dysplastic features)

  • 紅血球系增殖
  • 輕微異常紅血球生成（多核、核芽、巨幼紅血球樣變化）
  • 髓系、巨核系通常正常
  • MDS-RS-SLD：異常生成限於紅血球系

多系列異常生成 (MDS-RS-MLD, multilineage dysplasia)

  • 髓系異常 (myeloid dysplasia)：Pelger-Huët 樣異常、超分葉或低顆粒性中性球、小巨核細胞、大單核巨核細胞、多小核巨核細胞
  • 巨核細胞異常更易在三針活檢中檢出
  • 三針可發現三針抹片中未見的骨髓母細胞島

核型與預後 (karyotype and prognosis)

  • 全部母細胞% (blasts) <5%，周邊血單核球 <1.0 × 10^9/L
  • 核型分析 (karyotype analysis)：正常核型 → 預後長存活

鑑別診斷

  • 環狀鐵粒幼紅血球非限於後天性鐵粒幼紅血球性貧血
  • 亦見於其他 MDS：如多餘母細胞的難治性貧血 (refractory anemia with excess blasts) → 但母細胞% >5%
  • 仔細周血與骨髓檢查可區別後天性特發性 vs 相關 MDS
  • 家族篩檢：區別後天 vs 遺傳型（遺傳型可晚期成人發病）

預後

MDS-RS 風險分層最低

  • 使用 R-IPSS (revised international prognostic scoring system, 修訂版國際預後計分系統)
    • 參數：骨髓母細胞% (blasts)、核型、周邊血細胞減少症
    • 5 級分組

生存數據

  • Very low-risk：中位生存 8.8 年
  • Low-risk：5.3 年
  • Intermediate-risk：3 年
  • High-risk：1.6 年
  • Very high-risk：0.8 年

MDS-RS-SLD

  • Mayo 隊列（48 例 R-IPSS）：very low 34%、low 64%、intermediate 2%
  • 中位 OS (overall survival)：69-108 個月
  • AML (acute myeloid leukemia) 轉化風險 <2%

MDS-RS-MLD

  • 預後 > MDS-RS-SLD，但 < MDS-MLD

核型預後價值

  • 正常核型：預後較佳
  • 7 號異常 → AML 轉化風險高
  • 多重異常、del(20q) → AML 進展風險↑
  • 三體 8：無預後不利影響

治療

輸血

  • 症狀性貧血緩解

促紅血球生成素刺激劑 (erythropoiesis-stimulating agents, ESA)

  • 低危 MDS：反應率 30-60%
  • 中位反應持續：24 個月
  • 例：rhEPO (recombinant human erythropoietin)、darbepoetin

免疫調節劑 (immunomodulatory agents)

  • Lenalidomide (lenalidomide)：
    • 優先用於孤立 del(5q) (deletion 5q) MDS
    • 可↓MDS-RS-SLD 輸血需求
    • 25-35% 輸血依賴患者達輸血獨立
    • 與 ESA 併用可能有協同效應

吡哆醇試驗 (pyridoxine trial)

  • 符合條件：貧血但無中性球減少症 (neutropenia) 或血小板減少症 (thrombocytopenia) 患者
  • 劑量/療程：100-200 mg/day × 3 個月
  • 問題：後天特發性鐵粒幼紅血球性貧血少數反應
  • 若有反應：維護低劑量

鐵螯合 (iron chelation)

  • deferasirox (deferasirox)：口服鐵螯合劑 (oral iron chelator)
  • 效益不明確，目前不建議常規使用

TGF-β 超家族抑制劑 (TGF-β superfamily inhibitors)

  • Sotatercept (sotatercept)、Luspatercept (luspatercept)：
    • 獨立於 EPO (erythropoietin) 通路 ↑ Hgb (hemoglobin)
    • 輸血依賴低危 MDS-RS 患者可減少輸血需求
    • Imetelstat (imetelstat) (telomerase 抑制劑)：亦有活性

低甲基化劑 (hypomethylating agents, HMA)

  • 5-azacitidine (5-azacitidine)、decitabine (decitabine)：用於 ESA 失敗或病情進展患者
  • Azacitidine：達輸血獨立率至 40% (低危 MDS)

MDS-RS-T 特殊考量

  • 避免細胞減少療法 (cytoreductive therapy)（除非血栓形成風險高）
  • Hydroxyurea (hydroxyurea)：降低血小板計數、↓血栓事件風險

See Also

  • Sideroblastic Anemias Overview
  • Myelodysplastic Syndromes
  • SF3B1 Gene Mutations
  • JAK2 V617F Mutation
  • Treatment of Acute Porphyria Attack
  • X-Linked Sideroblastic Anemia
  • Heme Biosynthesis Pathways
  • Acute Intermittent Porphyria
  • Red Blood Cell Testing

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