高鐵血紅蛋白血症

高鐵血紅蛋白 (methemoglobin) 源自血紅蛋白中鐵離子從亞鐵（Fe²⁺）氧化至高鐵（Fe³⁺）態
- 正常含氧：電子從鐵轉移至結合的氧（鐵類似高鐵鐵，氧類似超氧物 O₂⁻）
- 脫氧：電子歸還至鐵，伴隨氧釋放
- 若電子未歸還 → 形成高鐵血紅蛋白
正常水平：正常人類總血紅蛋白的 3% 或更少
- 由高鐵血紅蛋白還原酶 (methemoglobin reductase) 酶系維持在 1% 或更低
- 包括：NADH–脫氫酶、NADH–雙磷酸酯酶、紅細胞細胞色素 b₅

病理生理與臨床表現

臨床相關的高鐵血紅蛋白血症由三種機制產生：

(1) 珠蛋白鏈突變 → 高鐵血紅蛋白增加形成
(2) 高鐵血紅蛋白還原酶缺陷
(3)「毒性」高鐵血紅蛋白血症 (toxic methemoglobinemia) → 正常紅細胞暴露於使血紅蛋白鐵氧化、超越正常還原機制的物質（見第 45 章；表 44.3）

表 44.3 高鐵血紅蛋白血症類型

先天性 (Congenital)
- Fe 3+ 血紅蛋白至 Fe 2+ 血紅蛋白的缺陷酶還原
- NADH-高鐵血紅蛋白還原酶（細胞色素-b₅ 還原酶）缺陷
- 細胞色素 b₃ 缺陷
- 對酶還原具有抗性的異常血紅蛋白（M 血紅蛋白）
獲得性 (Acquired)
- Fe 2+ 血紅蛋白的過度（毒性）氧化
- 環境化學物質
藥物 (Drug)

NADH，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸還原形式。

M 血紅蛋白 (M hemoglobin)（異常血紅蛋白）源自穩定血紅素 (heme) 鐵於高鐵態的突變
- 經典機制：珠蛋白袋附近的組胺酸 (histidine) 被酪胺酸 (tyrosine) 取代（例如 Hb M-Iwate，β87(F8) His→Tyr）
- 酪胺酸的羥基 → 形成穩定鐵於高鐵態的複合物（圖 44.5）
- 氧化血紅素鐵對高鐵血紅蛋白還原酶系統的還原具有相對抗性

圖 44.5 說明兩種常見 M 血紅蛋白的血紅素及其環境修飾

(A) 血紅蛋白 A
- α58(E7) 位置有 His (histidine) 殘基
(B) 血紅蛋白 M-Boston
- His 被 Tyr (tyrosine) 取代
- Tyr 的酚性側鏈 ↔ 與血紅素鐵共價結合
- 結果：氧化形式穩定
(C) HbA
- 位置 β67(E11) 有 Val (valine) 殘基
(D) Hb M-Milwaukee
- β67 Val 被 Glu (glutamic acid) 取代
- Glu 的羧基側鏈 ↔ 與鐵形成鍵
- 結果：移動平衡至高鐵態
圖片來源：修改自 Dickerson RE, Geis I. Hemoglobin: Structure, Function, Evolution, and Pathology. Menlo Park, CA: Benjamin-Cummings; 1983. (Copyright Irving Geis)
高鐵血紅蛋白：棕色至藍色著色
- 暴露於氧時不回復至紅色
- 患者看起來青紫 (cyanosis)
- Pa_o2（動脈氧分壓）通常正常（與真正青紫人不同）
- 脈搏血氧飽和度計 (pulse oximetry) 給出模糊結果
臨床表現：多數患者無症狀（高鐵血紅蛋白 <30-50%）
- 超過 30-50% 時開始出現症狀

遺傳性高鐵血紅蛋白血症源自高鐵血紅蛋白還原酶缺陷（細胞色素-b₅ 還原酶缺陷，極為罕見）

b₅ 還原酶基因突變 → 兩種表現型 (phenotype)（見第 45 章）
- 第一型：患者僅患青紫
  - 突變遍及基因 → 蛋白質不穩定
  - 無核紅細胞無法取代降解的蛋白質
- 第二型：患者表現青紫和嚴重智力遲滯
  - 突變發生於關鍵 NADH 或 FAD 結合域
  - → 所有組織中蛋白質失活 → 臨床表現型更嚴重
b₅ 還原酶有兩種同功異構體 (isoform)：
- 異構體1：多種組織中表達，參與各種細胞過程
- 異構體2：另選剪接 (alternative splicing) 產生，紅細胞特異表達，產生可溶性蛋白還原高鐵血紅蛋白
還原酶缺陷患者（M 血紅蛋白患者相同）
- 表現：板岩灰色「假性青紫 (pseudocyanosis)」
雜合子患者 (heterozygote)
- 很少蓄積 >25% 高鐵血紅蛋白
- 此水平與最小症狀相容
- 正常高鐵血紅蛋白水平，但對導致高鐵血紅蛋白血症的物質特別敏感

毒性高鐵血紅蛋白血症（第三種）

由暴露於加速血紅蛋白氧化至高鐵血紅蛋白的化學物質和藥物引起（表 44.4）
機制：
- 某些化合物直接氧化血紅蛋白
- 其他化合物產生反應氧中間體 (reactive oxygen intermediate) → 氧化血紅蛋白
常見物質：亞硝酸鹽化合物（臭名昭著且常見）
附加風險：某些化合物傾向於加劇 G6PD 缺陷和不穩定血紅蛋白析出 (hemoglobin precipitation)（見第 45 章）

表 44.4 對血紅蛋白分子具有毒性作用的藥物和化學物質

物質	觀察到的血紅蛋白衍生物	觀察到的血紅蛋白衍生物
乙醯苯胺、非那西汀	+	+
亞硝酸鹽（高鐵、戊基、鈉、鉀、硝化甘油）	+	+
三硝基甲苯、硝基苯	+	+
苯胺、羥胺二甲胺	+	+
磺胺	+	+
p-氨基水楊酸	+	+
氮芥	+
伯喹、氯喹	+
普魯卡因胺、苯佐卡因、利多卡因	+
維生素 K3、萘醌	+
萘	+
間苯二酚	+
苯肼	+	+

硝酸鹽的毒性高鐵血紅蛋白血症

硝酸鹽機制：
- 不直接與血紅蛋白或還原酶途徑相互作用
- 在腸中轉化為亞硝酸鹽 (nitrite)
常見來源：井水（過量硝酸鹽）
攝入劑量：實質攝入量才能生成大量高鐵血紅蛋白
高風險人群：
- 非常年幼的嬰兒（紅細胞高鐵血紅蛋白還原酶水平低）
- 患有腹瀉和脫水的年幼嬰兒（系統性酸中毒 (systemic acidosis)）
- 成人（足夠暴露時）
- → 所有年齡組如足夠暴露都有風險

獲得性高鐵血紅蛋白血症（生命威脅量蓄積的唯一情況）

高鐵血紅蛋白 <30% → 唯一症狀是青紫（美容效應）
高鐵血紅蛋白 30-50% → 缺氧症狀開始出現
- 症狀：不適感、眩暈、精神狀態改變
- 原因：組織水平真實缺氧可用性↓（高鐵血紅蛋白：明顯左移，極少遞送氧）
高鐵血紅蛋白 >50% → 急性危急症狀
- 意識喪失、昏迷、死亡迅速發生
- 血液外觀：巧克力棕色 (chocolate brown)

診斷

診斷線索

懷疑指徵：原因不明青紫患者
醫療急診指徵：青紫 + 精神狀態改變
Pa_o2 正常（基於 O₂ 飽和度預期更高）→ 觸發診斷考慮
危險因素：
- 亞硝酸鹽攝入（自殺姿態或意外）
- 硝酸鹽含有治療化合物暴露（例如重症監護病房 (intensive care unit)）
- 具有化學、醫學或藥理學知識的人

實驗室檢測

臨床懷疑：血液採集時呈棕色著色
診斷標準：
- 高鐵血紅蛋白在 630 和 502 nm 呈現特徵吸收峰 (absorption peak)
- 易於與正常血紅蛋白區分
脈搏血氧飽和度計：100% 高鐵血紅蛋白血液讀數為 85% O₂ 飽和度（不準確）
遺傳 M 血紅蛋白檢測：
- 電泳 (electrophoresis) 遷移率改變
- 最佳：體外用高鐵氰化物 (ferricyanide) 處理 → 將所有血紅蛋白轉化為高鐵血紅蛋白

毒性高鐵血紅蛋白血症診斷

病史線索：暴露於適當物質（最重要）
臨床危急：急性中毒 → 危及生命的急診
檢測指徵：
- 非典型青紫
- 青紫伴預期血液氣體值更正常
- → 要求高鐵血紅蛋白實驗室評估

還原酶系統缺陷評估

參考實驗室：直接分析這些酶

治療

M 血紅蛋白患者

臨床：通常無症狀
治療：不需治療
美容問題：青紫不可逆（抗壞血酸 (ascorbic acid) 和甲烯藍 (methylene blue) 通常無效）

還原酶系統缺陷患者

治療：通常不需治療，青紫可改進
治療選項：
- 口服甲烷藍 (methylene blue) 100-300 mg/天
- 口服抗壞血酸 (ascorbic acid) 500 mg/天
- 核黃素 (riboflavin)（20 mg/天）← 首選
  - 原因：無不良效應
  - 甲烷藍缺點：著色藍色尿液
  - 抗壞血酸缺點：↑草酸鈉結石風險（見第 45 章）

毒性高鐵血紅蛋白血症：急診治療

一線：IV 甲烷藍
- 劑量：1-2 mg/kg，作為 1% 溶液於生理鹽水 (normal saline)
- 給藥速率：快速輸注 (infusion)（3-5 分鐘）
- 重複：必要時 30 分鐘後重複 1 mg/kg 劑量
- 效果：通常有效
機制：通過 NADPH 還原酶系統作用 → 需要 G6PD 活性
禁忌：G6PD 缺陷患者（此方法無效）
- 替代方案：交換輸血 (exchange transfusion) 或高壓氧治療 (hyperbaric oxygen therapy)
口服抗壞血酸：不適用於急診（作用太慢）
- 用途：後續維持治療（可口服甲烷藍或抗壞血酸）
警告：見第 45 章關於藥理學引發血清素缺陷患者

輕度毒性高鐵血紅蛋白中毒

治療：無需藥物治療
監測：1-3 日，如排除有害物質 → 高鐵血紅蛋白水平逐漸回復正常
最重要的管理：
- 有害物質徹底搜索 (thorough search)
- 從環境中移除有害物質 (removal from exposure)

高鐵血紅蛋白血症

病理生理與臨床表現

診斷

治療

See Also