G6PD 缺乏症：病理生物學

G6PD 作用

• 本質：管家酶 (housekeeping enzyme)
• 催化反應：葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate) → 6-磷酸葡萄糖酸 (6-phosphogluconolactone)（五碳糖路徑 (pentose phosphate pathway) 首步反應）
• 輔酶轉變：NADP+ → NADPH
• 紅血球中作用：五碳糖路徑是 NADPH 唯一來源→維持高 GSH (glutathione) 濃度→防禦氧化應激 (oxidative stress) 傷害

氧化應激機制

無 G6PD 時

• 氧化劑傷害→血紅蛋白 (hemoglobin) 分子硫醇 (-SH) 群被氧化
• 形成二硫鍵 (-S-S-)→血紅蛋白溶解度↓→不可逆沉澱
• GSH 無法有效恢復（缺少 NADPH）→自由基 (free radical) 堆積→不溶性血紅蛋白沉積

正常情況下

• 血紅蛋白/RBC 蛋白上的 -S-S- 被 GSH + 麩胱甘肽過氧化酶 (glutathione peroxidase) 還原→-SH-
• GSH 被氧化成 GSSG→麩胱甘肽還原酶 (glutathione reductase) 催化還原回 GSH（需 NADPH）
• G6PD 供應 NADPH→循環得以維持

膜損傷與溶血

• 膜完整性受損
  • 沉積血紅蛋白破壞 RBC 膜結構/功能
  • 膜通透性 (membrane permeability) ↑、滲透脆性 (osmotic fragility) ↑、細胞剛性↑
• 溶血方式
  • 脾臟網狀內皮細胞 (reticuloendothelial cell) 快速移除→血管外溶血 (extravascular hemolysis)
  • 變度不等之血管內溶血 (intravascular hemolysis)

G6PD 基因

• 位置：Xq28（X 染色體長臂遠端）
• 結構：跨 18 kb、13 個外顯子

G6PD 蛋白

• 構象：四聚體 (tetramer) 或二聚體 (dimer)
• 穩定性：多聚體 (polymer) 結構穩定性→最適酶活性之關鍵
• 年齡相關性
  • 半衰期 (half-life)：~60 天
  • 網狀紅血球 (reticulocyte)：酶活性比最老紅血球高 5 倍
  • 部分變異體隨齡活性下降更甚（特別是非洲 G6PD A− 變異）

按溶血類型分類

• 急性間歇型 (acute intermittent)（最常見）
• 慢性型 (chronic)（罕見）
• 無溶血型 (non-hemolytic)

WHO 酶活性與臨床分級

• Class I：最嚴重，酶活性<10%，→ 慢性溶血 (chronic hemolysis)
• Class II：G6PD Mediterranean，酶活性 10~60%，→ 中等程度缺乏
• Class III：G6PD A−，酶活性 60~90%，→ 輕度缺乏
• Class IV~V：無溶血，臨床無意義

已知突變數量

• 生化方法鑑識：>400 種變異（可能高估）
• 分子遺傳學確認：237 種 G6PD 突變（HGMD 資料庫），212 種致病

突變類型分佈

• 錯義突變 (missense mutation)：絕大多數
• 小刪除 (small deletion)：13 例
• 剪接突變 (splice site mutation)：4 例
• 小插刪及大刪除 (small indels and large deletions)：4 例
• 調控域替代 (regulatory region substitution)：1 例（迄今）

突變頻率與臨床關聯

• ≥100 種多態性 (polymorphism) 頻率（測試群體 ≥1%）
• 慢性溶血相關：聚集於 NADP 結合域 (binding domain) 附近→酶活性更嚴重↓
• 急性間歇型/無溶血型：散佈全基因→酶活性影響較小

特殊現象

• 不存在：全基因刪除 (whole gene deletion)、導致框移 (frameshift) 和終止密碼 (stop codon) 突變的插入（應為致命；G6PD 為管家基因）