丙酮酸激酶缺乏症：病理生物學
PK 的功能
- 催化反應：糖酵解 (glycolysis) 最後一步，磷酸烯丙酮酸 (phosphoenolpyruvate, PEP) 中磷酸→ ADP (adenosine diphosphate)，生成丙酮酸 (pyruvate) + ATP (adenosine triphosphate) (見 Figure 45.1)
- 等位體激活：果糖 1,6-二磷酸 (fructose 1,6-bisphosphate, FDP) 結合於非活性中心位點 → PK 構象改變、激活
- FDP 為糖酵解中間產物，濃度↑ → PK 激活↑（前饋刺激）
PK 缺乏症的後果
- ATP (adenosine triphosphate) 產生↓ + 糖酵解 (glycolysis) 中間產物堆積（包括 2,3-BPG）
- PKLR 基因突變影響活性位點 → 更嚴重溶血性 (hemolytic) 貧血
基因型與表型相關性的複雜性
- 相同突變異質表型：即使在同一家族內，identical mutations 也可能表現差異大
- 複合雜合子 (compound heterozygote)：大多數患者攜帶 2 種不同突變（非同一突變純合）
- PK-R 為異四聚體 (tetramer)，不同四聚體形式具不同結構及動力學特性
- 難以判定哪一突變主要導致酵素功能不足及臨床表型
- 體外與體內活性不一致：
- 有些突變體外 PK 活性正常或↑，但體內活性低 → 導致溶血性 (hemolytic) 貧血
- 需同時測量有/無 FDP 及多種 PEP 濃度下之 PK 活性才能檢出
其他致病基因
- KLF1 突變：紅血球轉錄因子 (transcription factor)，調控 PKLR 轉錄
- 少見原因，導致嚴重先天溶血性 (hemolytic) 貧血
- PKLR 基因本身完整 → 單獨序列檢測 PKLR 會漏診
- PKM 基因注意：PKM 蛋白存在於白血球 (leukocyte) 及血小板 (platelet)
- 全血檢測 PK 缺乏症可能出現假陰性
溶血機制
- ATP 缺乏非唯一原因：
- 許多患者難以驗證 ATP (adenosine triphosphate) 缺乏
- 其他 ATP 缺乏更嚴重的疾病不伴顯著溶血
- 可能機制：凋亡 (apoptosis) ↑、紅血球生成效率低（至少在脾臟紅血球祖細胞中）
- 脾切後的悖論現象：
- 溶血↓、貧血改善
- 但網織紅血球 (reticulocyte) ↑，有時 >50%
- 機制未明
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