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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 046002_differential-therapy-surgery

鑑別診斷、治療與手術

鑑別診斷

  • 由於遺傳球形紅細胞症 (HS: hereditary spherocytosis) 多有無症狀表現，應在下列情況考慮本診斷：

    • 不明原因脾腫大 (splenomegaly)
    • 原因不明非結合型高膽紅質血症 (unconjugated hyperbilirubinemia)
    • 年輕患者膽石症 (cholelithiasis)
    • 懷孕中嚴重貧血 (severe anemia)
    • 急性感染期暫時性貧血 (transient anemia)

  • HS 輕微形式易漏診，因周邊血液抹片上球形細胞 (spherocytes) 可能不明顯

  • 應以Coombs 試驗 (Coombs test) 陰性排除自體免疫溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia)

  • 典型 HS（具均勻球形細胞 (spherocytes) 與MCHC↑）通常易與其他球形細胞疾病區分：

    • 免疫溶血性貧血 (immune hemolytic anemia)
    • 不穩定血紅蛋白 (unstable hemoglobin)

  • 少數患者之球形小嘴細胞 (spherostomatocytes) 可見於罕見的 Rh-null 症候群及遺傳性口形血球症 (hereditary stomatocytosis) 中間形式，易與 HS 紅球混淆

  • 球形細胞 (spherocytes) 在梗阻性黃疸 (obstructive jaundice) 患者中暫時改善，滲透脆弱度 (osmotic fragility) 與溶血 (hemolysis) 恢復正常

    • 原因：異常血漿脂蛋白攝取增加導致紅球表面積擴張 → 磷脂 (phospholipids) 與膽固醇 (cholesterol) 攝取↑
    • 正常紅球：形成靶心細胞 (target cells)；HS：球形細胞轉變為二凹盤形細胞 (biconcave discocytes)

  • 缺鐵 (iron deficiency) 亦可暫時改善 HS 球形細胞與滲透脆弱度，惟紅球壽命 (red cell lifespan) 仍縮短

  • 此外，β-地中海貧血性狀 (β-thalassemia trait) 與 HS 並存可部分改正HS 表型 (HS phenotype)

治療與預後

脾切除術

  • 脾切除術 (splenectomy) 對典型 HS 患者幾乎完全有效，因紅球存活期 (red cell lifespan) 正常化，貧血 (anemia) 與高膽紅質血症 (hyperbilirubinemia) 得以改正

  • 球形細胞 (spherocytes) 與滲透脆弱度↑ (osmotic fragility) 持續存在，但 OF 曲線尾端（指示脾內調理之細胞亞群）消失

  • 嚴重非顯性遺傳 HS患者脾切除後獲戲劇性臨床改善，但溶血 (hemolysis) 僅部分改正

  • 脾切除術前數週至數月應接種疫苗：

    • 肺炎球菌 (pneumococcal) 多價疫苗
    • 流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae) b 型疫苗
    • 腦膜炎球菌 (meningococcal) 疫苗

脾切除術治療遺傳性球形紅細胞症

  • 脾切除術 (splenectomy) 是大多數 HS 患者永久治療方式
  • 過去建議對所有 HS 患者進行脾切除，不論貧血嚴重程度、膽囊病變或其他症狀
  • 然而因下列因素，此建議已有所調整：
    • 脾切除術後壓倒性敗血症 (OPSI: overwhelming post-splenectomy infection)
    • 青黴素 (penicillin) 抗性肺炎球菌 (penicillin-resistant pneumococci) 出現
    • 心血管疾病 (cardiovascular disease) 風險↑
  • 考慮脾切除時，醫療提供者、患者及其家屬應審視風險與益處
  • 應考慮可能增加風險之個別因素：
    • 發熱疾病時距醫療照護之距離
    • 居住在或旅遊至瘧疾 (malaria) 或巴貝蟲症 (babesiosis) 等寄生蟲疾病 (parasitic diseases) 流行區
  • 關於脾切除適應症之專家意見有所不同
  • 無研究指導臨床實踐
  • 因 OPSI 風險在嬰幼兒期最高，多數專家同意應避免嬰幼兒期全脾切除

益處

  • 貧血 (anemia) 改善

  • 消除溶血 (hemolysis) 相關膽囊病變風險

  • 消除再生不良危象 (aplastic crisis) 風險

風險

  • OPSI (overwhelming post-splenectomy infection)——尤其涉及被膜菌 (肺炎鏈球菌 (pneumococcus)、腦膜炎奈瑟球菌 (Neisseria meningitidis)、流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae))

  • 血栓 (thrombotic) 併發症風險↑

  • 血管 (vascular) 併發症風險↑ (肺高血壓 (pulmonary hypertension)、心血管疾病 (cardiovascular disease))

脾切除術適應症

  • 專家意見不一致

  • 嚴重、有症狀之球形細胞症

  • 生長遲滯、骨骼改變、腿部潰瘍、髓外造血腫瘤 (嚴重貧血表現)

  • 年長患者伴重要器官血管功能障礙

  • 中等 HS 併代償性無症狀貧血：有爭議；決定應個別化

脾切除術適應症

  • 脾切除前應仔細考慮風險與益處 (見「脾切除術治療遺傳性球形紅細胞症」方塊)

  • 許多因素影響 HS 患者脾切除決策，包括：

    • 脾切除術後壓倒性敗血症 (OPSI) 風險
    • 青黴素抗性肺炎球菌 (penicillin-resistant pneumococci) 出現
    • 後期心血管疾病 (cardiovascular disease) 與肺高血壓 (pulmonary hypertension) 風險可能↑

  • 脾切除術適應症包括：

    • 生長遲滯 (growth retardation)
    • 骨骼改變 (skeletal changes)
    • 有症狀之溶血疾病 (symptomatic hemolytic disease)
    • 貧血 (anemia) 導致重要器官功能障礙
    • 腿部潰瘍 (leg ulcers) 發展
    • 髓外造血腫瘤 (extramedullary hematopoietic tumors) 出現

  • 中等 HS 患者無上述任何因素時是否應進行脾切除仍有爭議

  • 因年幼兒童脾切除後感染 (post-splenectomy infection) 頻率↑，多數臨床醫生避免嬰幼兒期 (infancy and early childhood) 脾切除

手術考量

  • 當脾切除適應時，腹腔鏡脾切除術 (laparoscopic splenectomy) 已成為許多中心首選術式
  • 腹腔鏡脾切除術 (laparoscopic splenectomy) 相關優點：
    • 術後不適 (postoperative discomfort) ↓
    • 恢復術前飲食與活動快速
    • 住院時間 (hospital stay) 縮短
    • 成本↓
    • 疤痕小
  • 脾切除術早期併發症：
    • 局部感染 (local infection)
    • 出血 (hemorrhage)
    • 胰腺炎 (pancreatitis)
  • 整體而言，HS 患者脾切除術發病率 (morbidity) 低於其他血液病患者
  • 然而手術益處須與脾切除術後感染 (post-splenectomy infection) 等可能併發症權衡
  • 儘管此併發症罕見且適當接種後頻率可能進一步↓，對所有伴脾腫大 HS 患者不分青紅皂白地進行脾切除是不當的

亞全（部分）脾切除術

  • 部分脾切除術 (partial splenectomy) 為嬰幼兒期嚴重 HS、貧血 (anemia) 及生長不良患者開發，目標為：

    • 減輕貧血 (reduce anemia) 與**↓輸血需求** (reduce transfusion requirements)
    • 保存脾功能 (preserve splenic function)

  • 近來有人主張擴大此術式應用至所有接受 HS 脾切除之患者

  • 手術目標：↓溶血 (hemolysis) 同時維持脾吞噬功能 (splenic phagocytic function)

  • 部分脾切除初期病例中觀察到血紅蛋白 (hemoglobin) 水平穩定↑伴網狀紅球 (reticulocyte) 計數↓

  • 脾組織留置量範圍：10-30 mL

  • 儘管初期數據有前景，目前不清楚殘留脾組織是否能有效預防脾切除後敗血症 (post-splenectomy sepsis)

  • 後續追蹤研究中，脾殘留體再生 (splenic remnant regeneration) 導致 HS 嚴重程度↑且需要全脾切除 (total splenectomy) 者約佔三分之一

  • 無特定數據支持脾切除後預防性抗生素 (prophylactic antibiotics) 使用

    • 某些臨床醫生避免開予預防性抗生素
    • 其他則推薦脾切除後至少5 年預防性抗生素
    • 其他推薦終身使用

脾切除術失敗

  • 脾切除術失敗 (splenectomy failure) 源於：
    • 手術中遺漏之副脾 (accessory spleen) (17%-39% 所有患者有副脾)
    • 合併另一紅球疾病如丙酮酸激酶 (pyruvate kinase) 缺陷 (deficiency)
  • 溶血性貧血 (hemolytic anemia) 脾切除術數年後復發應引起脾結 (splenosis) 發展懷疑（由手術中脾組織自體移植引起）
  • 副脾或脾結存在提示下列兩者皆缺乏：
    • Howell-Jolly 小體 (Howell-Jolly bodies)
    • 由干涉對比顯微鏡 (interference contrast microscopy) 易見之**「有坑」細胞** (pitted cells)（具火山口樣表面凹陷）
  • 脾結症 (splenosis) 確診需要：
    • 放射膠體肝脾掃描 (radionuclide colloid liver-spleen scan)
    • 鉻 (Cr)-標記加熱紅球 (chromium-labeled heated red cells) 掃描（由異位脾組織攝取）

遺傳諮詢

  • HS 患者診斷後，家庭成員 (family members) 應檢查是否有 HS
  • 應對可得之近親獲取下列資料：
    • 病史 (medical history)
    • 理學檢查 (physical examination)（脾腫大 (splenomegaly)）
    • 完全血球計數 (complete blood count) 含指數
    • 網狀紅球 (reticulocyte) 計數
    • 周邊血液抹片 (peripheral blood smear) 檢查球形細胞 (spherocytes)
    • 生化評估 (biochemical evaluation) 含膽紅質 (bilirubin) 與結合珠蛋白 (haptoglobin) 水平

未來方向

  • 高通量 DNA 定序 (high-throughput DNA sequencing) 方法進展大幅促進許多疑似遺傳膜相關疾病之精確遺傳診斷
  • 目標基因捕獲 (targeted gene capture) 與全外顯子定序 (whole-exome sequencing) 已迅速發展為識別致病變異體 (pathogenic variants) 之有效工具，尤其在單基因疾病 (monogenic diseases)
  • 因可應用於隱性 (recessive) 或顯性遺傳 (dominant inheritance) 或de novo 發生 (de novo) 疾病（如 HS），可避免需要：
    • 繁瑣生化檢測 (laborious biochemical testing)
    • 大量個體中之連鎖分析 (linkage analysis)
  • 隨更多患者被研究，預期新 HS 相關位點 (HS loci) 與調節基因 (modifier genes) 將被發現
  • 新突變識別將提供對相關膜蛋白基因結構與功能 (structure and function) 之洞察，基因型-表型關係 (genotype-phenotype relationship) 之理解，尤其是對疾病嚴重程度之可變影響，將擴展

See Also

  • 膜蛋白相互作用概論
  • 遺傳性橢圓形紅細胞症
  • 紅球輸血原則
  • 脾臟及其疾病
  • 外科患者血液學問題
  • 臨床表現與管理
  • 本質性血小板增多症治療
  • 遺傳性第十一凝血因子缺陷
  • 紅血球檢驗
  • 膜變異與傳染病

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