heme101
機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 046003_hereditary-elliptocytosis

遺傳性橢圓形細胞症及相關疾病

介紹與流行病學

  • HE (hereditary elliptocytosis)：遺傳性疾病群，周邊血液抹片上見橢圓形 RBC
    • 首次由 Dresbach 描述（1904）；遺傳性由 Hunter 確立
    • 包括 HPP (hereditary pyropoikilocytosis) 及 SAO (Southeast Asian ovalocytosis) 為不同症候群
  • 患病率因人群而異；在 非洲及地中海 血統中常見
    • 美國：~3-5 per 10,000；真實發病率未知（大多患者無症狀）
    • 在 流行瘧疾 (endemic malaria) 區域更常見；赤道非洲：0.6-1.6%
    • SAO 在東南亞患病率：達 30%
  • 分子缺陷：α-spectrin (α-spectrin)、β-spectrin (β-spectrin)、protein 4.1 R (protein 4.1R)、GPC (glycophorin C)、band 3 (band 3)
  • 按 RBC 形態分類：
    • 常見 HE (common HE)（AD）：雙凹橢圓形細胞 ± 杆狀細胞 (stomatocytes)；嚴重程度可變（無症狀 → 嚴重 AR 溶血性貧血）；包括溶血性 HE 及 HPP (hereditary pyropoikilocytosis)
    • 球狀性 HE (spheroidal HE)（溶血性卵形細胞症）：圓形「胖」卵形細胞 + 球狀細胞 (spherocytes)
    • SAO (Southeast Asian ovalocytosis)：剛性湯匙狀細胞具縱向裂隙或橫向脊

常見 HE 的病理生物學

參見 常見遺傳性橢圓形細胞症的病理生物學

膜效應

參見 HE 中膜的效應

遺傳模式

  • HE (hereditary elliptocytosis)：AD (autosomal dominant) 在大多患者
    • 親屬間嚴重程度可變（異質分子病變 (heterogeneous molecular lesions)）及親屬內可變（遺傳/獲得修飾子 (genetic/acquired modifiers)）
    • 偶發 AR (autosomal recessive) 來自無症狀親本具相同 spectrin (spectrin) 缺陷
    • 一個家族：X 連鎖 (X-linked)（亞顯微體 chr X 刪除）
  • HPP (hereditary pyropoikilocytosis)：AR (autosomal recessive)
    • 一親本：α-spectrin (α-spectrin) 突變（無症狀或輕度 HE）
    • 另一親本：完全無症狀，無可檢測的生化異常
    • 某些 HPP 患者：雙重雜合 (double heterozygous) 兩個 α-spectrin (α-spectrin) 突變（親本沉默或輕度 HE）

臨床表現

參見 HE 的臨床表現

臨床嚴重程度的分子決定因素

  • 嚴重程度在親屬間及家族內可變
  • 兩個主要決定因素：spectrin (spectrin) 含量及二聚體百分比
  • 二聚體百分比的分數取決於：
    • 功能障礙程度 (degree of dysfunction)：結合的 αβ 三螺旋重複序列內/近處的突變（自關聯位點）→ 比遠端點突變導致更嚴重表型
    • 突變 spectrin (mutant spectrin) 分數 由下列決定：
      • 基因劑量 (gene dosage)（雜合子 vs 純合子/雙重雜合子）
      • trans 中 ↓ α-spectrin (α-spectrin) 合成的存在（某些 HPP 患者）
  • α^LELY^：spectrin (spectrin) 含量及嚴重程度最具特徵的修飾子
    • 連鎖多態性 (linkage polymorphism)：αV/41 + Leu1857Val + 部份外顯子 (exon) 46 跳過 (skipped)
    • 位於 spectrin (spectrin) 異二聚體核成位點 (heterodimer nucleation site)
    • ↓ αβ 二聚體結合親和力 + ↑ 突變 α-spectrin (α-spectrin) 鏈的蛋白酶切割
    • trans 中 α^LELY^：傾向 elliptocytogenic (elliptocytogenic) α-spectrin (α-spectrin) 對偶體附著 → 惡化 HE
    • α^LELY^ 在 cis 中與突變：↓ 突變對偶體納入 → 改善 嚴重程度
    • 臨床上獨立沉默 (silent)（即使純合）：α-spectrin (α-spectrin) 以 3-4× 過量 (excess) 正常合成

實驗室表現

參見 HE 的實驗室表現

治療與預後

  • HE RBC 由脾臟滯留 → 脾髓充血 (splenic congestion)
  • 脾臟切除術 (splenectomy)：利於有症狀溶血患者
    • 在 AD HE 雜合子中幾乎 不適應 (contraindicated)（大多無明顯溶血性貧血）
  • 脾臟切除術後有活躍溶血：每日 葉酸 (folic acid)
  • 抗生素預防、免疫接種、監測：與 HS (hereditary spherocytosis) 建議相同
  • 超音波 (ultrasound) 對於有明顯溶血患者的膽結石 (cholelithiasis) 進行序列檢查

球狀性橢圓形細胞症

  • 具有 HS (hereditary spherocytosis) 及 HE (hereditary elliptocytosis) 特徵（亦稱球狀性 HE、遺傳性溶血性卵形細胞症）
  • Dx (diagnosis)：抹片上橢圓形 RBC + 球狀細胞 (spherocytes)/「胖」球狀卵形細胞
    • 無：杆狀細胞 (stomatocytes)、類異形細胞 (echinocytes)、碎片 (fragments)（與常見 HE 相比）
    • 溶血 (hemolysis) + ↑ 滲透脆性 (osmotic fragility) 與常見 HE 區別
  • 分子基礎未知；關聯：
    • C-末端 β-spectrin (β-spectrin) 截斷 (truncation) → 球狀性 HE 特徵
    • GPC (glycophorin C) 缺失患者：圓形光滑橢圓形細胞（輕度 AR 變體）
    • 某些患者具 AR protein 4.2 (protein 4.2) 缺陷 (deficiency)：輕度卵形-口形細胞症

東南亞卵形細胞症

參見 東南亞卵形細胞症

棘形細胞症及相關疾病

  • 棘形細胞（棘形細胞）：RBC 具刺狀表面突起（寬度/長度/分佈可變）
    • 與 棘細胞（毛細胞）區別：多個小均勻突起
    • 與 角化細胞（「角」細胞）區別：少數大規模突起
  • 首次在 無 β 脂蛋白血症 中描述；亦見於嚴重肝病、舞蹈-棘形細胞症、McLeod 表型
  • 無 β 脂蛋白血症及肝病的機制：膜脂質 組成及分佈於雙分子層半葉間的改變

棘形細胞溶血性貧血

參見 嚴重肝病的棘形細胞溶血性貧血

無 β 脂蛋白血症

參見 無 β 脂蛋白血症

神經棘形細胞症候群

  • 退行性神經疾病群具抹片上棘形細胞；表型及遺傳異質性
  • 包括：
    • 舞蹈-棘形細胞症 (Choreoacanthocytosis)（AR (autosomal recessive)、成人發病）：肢體舞蹈 (chorea)、進行性口面動不能伴抽動 (orofacial dyskinesia)、舌咬傷、神經源肌肉張力低/萎縮 (neurogenic hypotonia/atrophy)
      • 血液學：可變% 棘形細胞無貧血，正常/輕微 ↓ RBC 存活
      • 機制未知；↑ 不飽和脂肪酸 → ↓ 膜流動性 (membrane fluidity)
      • Chorein 基因 (Chorein gene) 突變（VPS13A）：功能未知；酵母同源體在蛋白分選 (protein sorting) & PI4P 調節中
    • McLeod 症候群 (McLeod syndrome)（X 連鎖）— 參見下文
    • 獵人頓舞病樣 2 (Huntington's disease-like 2)（Junctophilin-3 突變）
    • 泛酸激酶相關神經變性 (PANK2-associated neurodegeneration, PKAN)（泛酸激酶 2 (pantothenate kinase 2) 突變；曾為 Hallervorden-Spatz；等位變體 HARP (HARP)）

McLeod 表型

參見 McLeod 表型

其他情況中的棘形細胞症

  • 營養不良患者：神經性厭食症 (anorexia nervosa)、囊性纖維化 (cystic fibrosis) → 營養恢復後正常化
  • 少數棘形細胞樣細胞見於：甲狀腺功能減退 (hypothyroidism)、脾臟切除術後 (post-splenectomy)、骨髓增生異常 (myelodysplasia)

棘形細胞與其他棘突 RBC 的區分

棘細胞（毛細胞）

  • 均勻表面突起；早期形式：規則波紋輪廓；進展：球狀具短狹窄棘
  • 通常為 人工製品 (artifact)（血液儲存、玻璃接觸、↑ pH）
  • 關聯溶血性貧血：長距離跑者、低血鎂/低血磷（↓ ATP）、尿毒症 (uremia)（未知血漿因子）、丙酮酸激酶 (pyruvate kinase) 缺陷
  • 肝病濕片：棘細胞具 正常膽固醇 (normal cholesterol)（不同於棘形細胞）
    • 與異常棘細胞原性 (acanthogenic) HDL (HDL) 與 RBC 表面結合相關
  • 機制：脂質雙分子層非對稱性 (lipid bilayer asymmetry)
    • 外半部：磷酸化鞘氨醇脂及磷脂酰膽鹼 (phosphatidylcholine) 富集
    • 內半部：磷脂酰絲氨酸 (phosphatidylserine) 及磷脂酰乙醇胺 (phosphatidylethanolamine) 富集
    • 擴展 外半部 的試劑 → 棘細胞形狀
    • 擴展 內半部 的試劑（例，氯丙嗎啡）→ 口形細胞 (stomatocyte) 形狀
    • ATP 耗竭/Ca²⁺ 負荷：Ca²⁺ 誘導磷脂酸亂 + ↓ 胺基磷脂酶轉位酶 (aminophospholipid translocase) 活性

角化細胞、奇異類異形細胞、裂片

  • 機械創傷 → 角狀突起（角化細胞 (keratocytes)）
  • 脾臟切除 (post-splenectomy) HE/HS 患者中的棘形細胞樣細胞
  • 加熱 RBC（熱 spectrin (spectrin) 變性）→ 奇異類異形細胞 (bizarre echinocytes) 而非真正的棘形細胞

相關參考

  • 概述與膜蛋白相互作用
  • 鑑別診斷、治療及手術
  • RBC 酶病
  • 紅細胞及血紅蛋白病理生物學
  • 地中海貧血症候群
  • 膜變異與傳染病
  • 寄生蟲感染
  • 瘧疾概述
  • 臨床表現及分子特徵

← 返回 046