瀰漫性大B細胞淋巴瘤細胞遺傳學

BCL6重排(3q27)

~35% DLBCL & 5–10% FL (follicular lymphoma) 有BCL6 (B-cell lymphoma 6) (3q27)重排
BCL6易位/失調 = DLBCL發展之關鍵機制
≥33不同伙伴已描述
最常見伙伴帶：2p13、4p13、6p22、7p12、8q24、13q14、14q32、18p11.2、22q11
- 將BCL6編碼域並聯於異源啟動子 (heterologous promoter) 下游 → 失調表達完整蛋白
- 阻止生殖中心 (germinal center) 後分化期間下調
_BCL6_ 5′序列：多個點突變 (point mutations) 於>**70%**病例
大多3q27斷點於10-kb區域內
BCL6 = 轉錄抑制子 (transcription repressor) → 惡性表型源自轉錄失調
可由PCR (polymerase chain reaction) 或FISH偵測

2016 WHO：新類別「HGBL」w/ MYC + BCL2 (B-cell lymphoma 2) 或BCL6易位 → ~**10%**高級別DLBCL
MYC、BCL2、BCL6額外複本 (additional copies) (無易位)：通常無差預後
- 例外：MYC≥3複本 → 預後不佳
MYC失調共現 + TP53 (tumor protein 53) 突變 → 超高危

t(14;15)(q32;q11–13)於3–4% DLBCL → BCL8 (B-cell lymphoma 8) –IGH融合
常見次發：+3、+5、+7q、+11、+12p、+18q、+Xq (>10%病例)
REL (avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog)、MYC、BCL2、GLI (glioma-associated oncogene)、CDK4 (cyclin-dependent kinase 4)、MDM2 (MDM2 proto-oncogene) 擴增 (amplification) → 進展疾病
最常見單體 (monosomy)：chr 13、14、15
複雜核型 (complex karyotype) 可能不利影響預後

兩主要亞群：
- ABC-DLBCL (activated B-cell)：+3/+3q、+18q21–23、loss 6q21–23
- GCB-DLBCL (germinal center B-cell)：gain 12q12；EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) 體細胞突變於22%
原發縱隔淋巴瘤 (primary mediastinal lymphoma)：gain 2p14–p16、9p21-pter
Chr 3上gain → 預後較差；3p11–p12 gain有獨立預後影響
PRDM1 (PR domain containing 1, with ZNF domain) (轉錄抑制子)：GCB→漿細胞 (plasma cell) 分化必需
- 25% ABC-DLBCL有PRDM1刪除 (deletion) /截斷突變 (truncating mutation)
- 額外部分：PRDM1喪失經由被構成活躍BCL6之轉錄抑制

單擊 (single-hit)：MYC易位無BCL2/BCL6重排
- DLBCL中MYC單獨的臨床相關性仍有爭議
雙重擊淋巴瘤(DHL) (double-hit lymphoma)：B細胞淋巴瘤 w/ 多個致病原癌基因包括MYC
- MYC + BCL2：87% DHL
- MYC + BCL6：5%
三重擊淋巴瘤(THL) (triple-hit lymphoma)：MYC + BCL6 + BCL2 → ~8% DLBCL
DHL細胞遺傳學可偵測但隱形 (cryptic) 重排可能遺漏 → FISH必需
- 適用於FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded) 組織、新鮮抹片、觸摸細胞印跡 (touch imprint)
3 FISH探針 (3色)組合對複雜易位有用
非IG基因為MYC伙伴：35–53% MYC重排DLBCL
- t(8;9)(q24;p13) → MYC–PAX5 (paired box 5)：**20%**非IG/MYC重排
DHL & THL：複雜核型 (vs BL：定義上單一異常)

70% MYC+細胞 (MYC-positive cells) → 通常基因重排
MYC易位見於多達17% w/ <30% MYC+細胞
建議：全部DLBCL患者 → FISH檢查MYC重排
- 合併MYC/BCL2/BCL6異常 → 更侵襲 (aggressive) 表型

928 DLBCL患者、293基因panel (血液惡性腫瘤研究網絡)：
- 5亞型：MYD88 (myeloid differentiation primary response 88)、BCL2、SOCS1/2 (suppressor of cytokine signaling 1/2)、TET2 (tet methylcytosine dioxygenase 2) /SGK1 (serum and glucocorticoid regulated kinase 1)、NOTCH2 (NOTCH receptor 2)、+ 未分類
- 預後：BCL2 = 良好、NOTCH2 = 中等、MYD88 = 差
- SOCS1/SGK1：生物學與原發縱隔B細胞淋巴瘤重疊
- NOTCH2突變 → 差預後
TP53突變影響依亞型變異：
- NOTCH2亞群無效應
- 預後較差於MYD88亞型