何杰金淋巴瘤核型遺傳學
歷史上的挑戰
- 過去進展緩慢→原因：Reed-Sternberg (HRS) 細胞極稀少 (<1% 所有細胞)
- 特異異常：超二倍體/四倍體 (hypertetraploid/tetraploid)＋染色體數量變異大 → 異質性高
- 即使用 9 個著絲粒 (centromere) 探針→無特異數值異常
- 復發性缺失：1p、4q、6q、7q
關鍵擴增
- JAK2 (9p21)：HL 常見擴增 (amplification)
- REL (2p14–p15)：~70% 患者擴增 (amplification)
- REL 受 NF-κB 影響 → 構成性 NF-κB 激活 (constitutive activation) = HRS 細胞存活與增殖關鍵
雷射顯微切割研究
- HRS 細胞顯微切割 (n = 1200–1800 細胞/例，34 份活檢)：
- ~90% 有 JAK-STAT 通路基因異常：
- JAK2 拷貝數增加 (copy number gain)
- SOCS1 與 PTPN1 突變破壞 (disruption)
- JAK2 激活突變 (activating mutation)
- 復發性 STAT6 突變 (32%)
- ~90% 有 JAK-STAT 通路基因異常：
B2M 與免疫逃逸
- HRS 細胞全外顯子深度測序 (10 患者)：7/10 有失活 B2M (15q21.1) 突變 (inactivating mutation)
- → MHC 第一類 (MHC class I) 表達喪失 (loss of expression)
- MHC1 表達缺失 = 獨立不利預後因子 (independent unfavorable prognostic factor)
- MHC1 下調分子機制 → B2M 失活突變 (inactivating mutation)
復發性拷貝數變異 (表格 57.20)
| 位置 | 頻率 | 關鍵基因/通路 |
|---|---|---|
| 2p 增益 | 28–54% | — |
| 4q 缺失 | 7–25% | REL (NF-κB) |
| 6q 缺失 | 5–30% | — |
| 9p 增益 | 24–40% | JAK2 (JAK/STAT)、PD-L1/PD-L2 (immune evasion) |
| 12q 增益 | 37–40% | MDM2 (cell cycle, apoptosis) |
| 13q 缺失 | 22–35% | — |
| 16p 增益 | 24–30% | ABCC1 (multidrug resistance) |
| 17q 增益 | 20–70% | MAP3K14 (NF-κB) |
| 20q 增益 | 15–23% | CD40 (NF-κB) |
古典 HL 遺傳學異常 (表格 57.21)
NF-κB 通路
| 基因 | 異常 | 頻率 (%) |
|---|---|---|
| NFKBIA | SNV | 25–40 |
| NFKBIE | SNV | 17–27 |
| REL | CNV 增益/擴增 | 28–70 |
| MAP3K14 | CNV 增益/擴增 | 25 |
| TNFAIP3 | SNV / CNV 缺失 | 40–45 / 21–60 |
| BCL3 | CNV 增益/擴增 / SR | 15–70 / 10 |
JAK-STAT 通路
| 基因 | 異常 | 頻率 (%) |
|---|---|---|
| JAK2 | CNV 增益/擴增 | 35–40 |
| SOCS1 | SNV | 41 |
| PTPN1 | SNV | 20 |
| STAT6 | SNV | 31–45 |
免疫逃逸
| 基因 | 異常 | 頻率 (%) |
|---|---|---|
| CIITA | SR | 15 |
| CD274/PDC1LG2 | CNV 增益/擴增 | 38–75 |
| B2M | SNV | 21–70 |
| CD58 | CNV 缺失 | 23 |
| TNFRSF14 | CNV 缺失 | 13–42 |
參見
- 淋巴瘤
- NHL 與 HL 分類的病理基礎
- 何杰金淋巴瘤
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