骨髓異形成症候群的致病生物學
一級 (de novo) 與二級 MDS
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兒童 vs 成人特性
- 兒童 MDS：可為一級 (de novo) 或二級
- 成人一級 MDS 兩大型：
- 惰性型：5q− 症候群（兒童無）、存活久、基因傷害少、↓ AML 進展風險
- 突變體型 (mutator phenotype)：基因異常累積 → 骨髓衰竭 → ↑ AML (acute myeloid leukemia) 風險
- 兒童一級 MDS 傾向於突變體型
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二級 MDS
- 來源：化療/放療後遺症、遺傳疾病（Down 症、陣發性夜間血紅蛋白尿 (PNH)、神經纖維瘤病第1型 (NF1)、Bloom 症候群、Li-Fraumeni 症候群）
- 兒童特有：繼承性骨髓衰竭症候群 (inherited bone marrow failure syndrome)（Fanconi 貧血 (Fanconi anemia)、重症先天性中性球缺乏症 (severe congenital neutropenia)、Shwachman-Diamond 症候群、先天性無巨核細胞血小板缺乏症 (congenital amegakaryocytic thrombocytopenia)、造血幹細胞性角化不良症 (dyskeratosis congenita)、Diamond-Blackfan 貧血 (Diamond-Blackfan anemia)、MonoMAC 症候群）
分子致病機制
Ras 路徑超活化
- 機制：體細胞突變 → 信號蛋白異常 → Ras 路徑超活化 → 增殖 ↑ 但分化 ↓
- 已確認例子
- CML (chronic myeloid leukemia)：BCR-ABL
- 其他骨髓增殖腫瘤：
- PV (polycythemia vera)、ET (essential thrombocythemia)、一級骨髓纖維化 (primary myelofibrosis)：JAK2 V617F、CALR 突變
- 肥大細胞症 (systemic mastocytosis)：KIT D816V
- 慢性嗜酸性白血病 (chronic eosinophilic leukemia)-SM：FIPL1-PDGFRA
- 幹細胞白血病-淋巴瘤症候群 (stem cell leukemia-lymphoma syndrome)：ZNF198-FG4FR1
- JMML (juvenile myelomonocytic leukemia)：RAS/NF1/PTPN11
- TAM (transient abnormal myelopoiesis)：GATA1
AML 多步驟模型
- 增殖優勢基因：受體酪胺酸激酶 (receptor tyrosine kinase) 激活突變（FLT3、c-kit）
- 分化/凋亡缺陷基因：轉錄因子喪失功能（CBF (core binding factor)、AML/ETO）
- 支持證據：鼠模型、雙胞胎白血病分析、家族性血小板障礙合併 AML (acute myeloid leukemia) 傾向 (FDP/AML 症候群)
兒童 vs 成人基因型差異
- 共同異常：7/7q−（少見）
- 成人常見、兒童罕見：5q−
- 兒童特點
- mRNA 剪接 (splicing) 基因突變：罕見
- 表觀遺傳基因 (epigenetic gene)（DNA 甲基化 (DNA methylation)、組蛋白功能控制）：罕見
- 例：TET2 突變成人 20-25%，兒童難治性兒童貧血 (RCC) 19 人中僅 1 人
- 反而與繼承性骨髓衰竭症候群相關：FANC、DKC、TERT (telomerase reverse transcriptase)、TREC、WAS、GATA-2、SBDS
家族性 MDS/AML（極罕見）
- RUNX1/AML1：家族性血小板障礙合併 AML (acute myeloid leukemia) 傾向
- CEBPα：家族性 AML (acute myeloid leukemia)
- GATA-2：家族性 MDS/AML (acute myeloid leukemia)
- 近來：SAMD9、SAMD9L 生殖系突變 → Mirage、運動共濟失調 (ataxia)-全血球缺乏症候群 (pancytopenia) → ↑ MDS 風險 ≈ 常伴單體 7 (monosomy 7)
參考連結
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- 慢性骨髓性白血病致病機制
- 暫時性異常骨髓生成治療與預後
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