ALL 激酶抑制劑
酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)
Asciminib (ABL001) - Ph+ 耐藥型
- 機制：BCR-ABL1 (breakpoint cluster region-Abelson 1) 選擇性抑制劑 (口服生物利用度佳)
- 核准：2021年用於 TKI 耐藥型 CML (chronic myeloid leukemia)
- 特色：可克服 T315I 突變 (Ph+ ALL 耐藥常見機制)
- ALL (acute lymphoblastic leukemia) 應用
- 進階 T315I 突變 Ph+ ALL：早期臨床數據支持
- 新診斷 Ph+ ALL (不適合強化Tx (treatment) 或復發)：Phase I 進行中，合併 dasatinib + prednisone (潑尼松)
Ph-like ALL (Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia)
- Dasatinib：ABL (Abelson) 融合效果佳 (多數個案報告)
- CRLF2 (cytokine receptor-like factor 2)/JAK (Janus kinase) 標靶：更具挑戰性
- COG (Children's Oncology Group) 研究：可行性確認
- 進行中試驗：Dasatinib 或 ruxolitinib 加一線Tx (treatment)
細胞內信號通路標靶
NOTCH1 標靶
- NOTCH1 基因：轉膜受體 (transmembrane receptor)，驅動 T 細胞分化 (differentiation)
- 活化比例：前體 T-ALL (T-cell acute lymphoblastic leukemia) >50%
- γ-分泌酶 (gamma-secretase)：NOTCH1 蛋白水解活化必需
- MK-052 (γ-分泌酶抑制劑)：RR (refractory/relapsed) T-ALL 無反應，GI (gastrointestinal) 毒性重
- 進展：γ-分泌酶抑制劑因脫靶效應 (off-target effect) (GI) 限制，近無新試驗
PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/AKT (protein kinase B)/mTOR (mammalian target of rapamycin) 通路
- 活性：Ph+ 及 Ph− B-ALL (B-cell acute lymphoblastic leukemia)
- Sirolimus (rapalog, rapamycin analog)：RR (refractory/relapsed) 小兒 ALL 僅穩定病情
- 調查中藥物：Temsirolimus、everolimus、sirolimus（合併化療 (chemotherapy)）
- BEZ-235 (PI3K + mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1)/2 雙重抑制)
- 體外：T/B-ALL (包含 Ph+) → 細胞週期 (cell cycle) 停滯、凋亡 (apoptosis)、與化療協同
- Phase I (RR 急性白血病)：10 例 ALL 中 1 例 CR (complete remission)，2 例血球計數改善
- 推斷：與化療合併效果更佳
表觀遺傳調控
MLL (myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia) 基因重排
- 頻率：ALL (acute lymphoblastic leukemia)、AML (acute myeloid leukemia) 約 10% (11q23 位置)
- 臨床：侵犯性病程 (aggressive course)
- 機制：融合蛋白 → DOT1L (disruptor of telomeric silencing 1-like protein, 遠端無聲化 1 樣蛋白) 干擾 → MLL 標靶基因過度甲基化 & 活化 → 白血病發生
DOT1L 抑制劑
- EPZ5676：Phase I (RR 急性白血病) → 效果有限
Menin 標靶
- KMT2A (lysine methyltransferase 2A, formerly MLL) 融合機制：融合蛋白與 menin 結合 → 異常幹細胞基因表達 (由同源異型盒 (homeobox) 基因驅動) → 白血病
- 化合物：阻斷 KMT2A-menin 結合 → 抑制異常下游基因表達
- 效果：體外顯示對耐藥白血病有活性 (activity)
- 臨床進展：早期 Phase 試驗顯示耐受性 (tolerance) 佳、療效佳
See Also
- ← 返回成人急性淋巴性白血病
- 形態學
- 診斷方法
- BH3 類似物
- 慢性淋巴性白血病特殊臨床情景
- 必血球增多症Tx