耐藥性、無病期治療與未來方向

TKI 耐藥性的治療策略

慢性期 CML

TKI 耐藥性 = 未達里程碑或喪失反應
- 必須先排除其他原因
初始評估：詳細用藥史以評估遵循性
- 藥物濃度測試可行但非常規
- 患者可能在就診前補服漏服劑量
藥物交互作用：需仔細檢視
- 涉及臨床藥師，特別是多項共病用藥
- 含草本製劑、補充品、非處方藥
- 聖約翰草 (St. John's wort) → 急劇 ↓ 伊馬替尼 (imatinib) 濃度
- 多重用藥下交互作用幾乎不可預測
- 腎或肝功能障礙時更複雜
完整耐藥性評估（若非遵循性/交互作用所致）：
- 身體檢查
- 血球計數 (complete blood count, 完全血球計數)
- 骨髓吸取 (bone marrow aspiration) 及活檢 (biopsy)
- 骨髓中期核型 (bone marrow metaphase karyotype)
- BCR-ABL1 qPCR 與突變篩檢
評估關鍵數據：
- 疾病期別
- BCR-ABL1 突變狀態
- 核型 (karyotype)，含 CCA (clonal cytogenetic abnormality, 克隆細胞遺傳學異常)/Ph+ (Philadelphia-positive, 費城陽性)

快速 TKI 轉換

過早 TKI 轉換風險
- 多個 TKI 可用時，轉換而非管理毒性誘人
- 某些患者快速循環所有核准 TKI → 「全 TKI 不耐受」
全 TKI 不耐受：罕見但存在
- 診斷需格外謹慎
- 替代治療 (干擾素-α (interferon-alpha)、同種異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)) 通常毒性大於 TKI
預防：
- 事先管理預期；每個 TKI 皆有不良反應
- CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病) 患者：幾乎接近常人壽命（相較前 TKI 時代令人矚目）
- 特定嚴重/不尋常毒性個案行藥物濃度檢測
區分 TKI 毒性與其他原因
- 頭痛、疲勞、難以評估症狀時困難
- 探索其他原因：工作/家庭壓力
減少多重用藥之非藥物策略：
- 運動、冥想
- 「生活本身有不良反應」

伊馬替尼耐藥患者

無 BCR-ABL1^T315I^ (T315I mutation, T315I 突變) 之伊馬替尼耐藥 CP 患者用 2G TKI：
- 達沙替尼 (dasatinib)、尼洛替尼 (nilotinib) 或博蘇替尼 (bosutinib)，基於：
  - 既往病史（最小化不良反應）
  - BCR-ABL1 突變類型若有（見表 69.7）
泊那替尼 (ponatinib)：BCR-ABL1^T315I^ 唯一選項
良好實務：患者由移植中心評估
二線 TKI 監測：
- 規律間隔評估
- 僅 7% 在 3 月時未達小細胞遺傳學反應 (cytogenetic response) (≤65% Ph+) 至達沙替尼/尼洛替尼 → 12 月達 MCyR (major cytogenetic response, 主要細胞遺傳學反應)
- 12 月 MCyR 預示 PFS & OS
- 遵循第一線共識里程碑（數據有限）
失敗第一線或二線 2G TKI 患者：
- 高風險，即使仍在 CP
- 2G → 另一 2G 轉換：CCyR ~20%，不持久
- 例外：特定突變提示另一 2G 有效
- 泊那替尼 (ponatinib) = TKI 首選；5 年 OS (overall survival, 整體存活) ~73%
- 必須考慮泊那替尼心血管風險
- 考慮實驗性藥物及/或同種異體移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)

Table 69.7: BCR-ABL1 Mutation Sensitivity to TKIs

Location of Mutation	Mutation	Imatinib	Dasatinib	Nilotinib	Bosutinib	Ponatinib
P-loop	M244V	0.9	0.9	2.0	1.2	3.2
	L248R	14.6	22.9	12.5	30.2	6.2
	L248V	3.5	3.5	5.1	2.8	3.4
	G250E	6.9	4.3	4.4	4.6	6.0
	Q252H	1.4	0.8	3.1	2.6	6.1
	Y253F	3.6	1.0	1.6	3.2	3.7
	Y253H	8.7	0.6	2.6	36.8	2.6
	E255K	6.0	9.5	5.6	6.7	8.4
	E255V	17.0	5.5	3.4	10.3	12.9
C-helix	D276G	2.2	0.6	1.4	2.0	2.1
	E279K	3.6	1.0	1.6	2.0	3.0
	E292L	0.7	1.1	1.3	1.8	2.0
ATP binding region	V299L	1.5	26.1	8.7	1.3	0.6
	T315A	1.7	6.0	58.9	2.7	0.4
	T315I	17.5	45.4	75.0	39.4	3.0
	T315V	12.2	29.3	738.8	57.0	2.1
	F317L	2.6	2.4	4.5	2.2	0.7
	F317R	2.3	33.5	114.8	2.3	4.9
	F317V	0.4	11.5	21.3	0.5	2.3
SH2-contact	M343T	1.2	1.1	0.9	0.8	0.9
	M351T	1.8	0.7	0.9	0.4	1.2
Substrate binding region	F359I	6.0	2.9	3.0	16.3	2.9
	F359V	2.9	0.9	1.5	5.2	4.4
A-loop	L384M	1.3	0.5	2.2	2.3	2.2
	H396P	2.4	0.4	1.1	2.4	1.4
	H396R	3.9	0.8	1.6	3.1	5.9
C-terminal lobe	F486S	8.1	2.3	3.0	1.9	2.1
	L248R + F359I	11.7	39.3	13.7	96.2	17.7

Legend: Sensitive ≤2 | Moderate 2.1–10 | Highly resistant >10
From Redaelli S, et al. Am J Hematol. 2012;87:E125-E128.

進展期 / 爆發期 CML

TKI 治療中進展至 AP (accelerated phase, 加速期)/BP (blast phase, 爆發期) 患者：
- HCT (hematopoietic stem cell transplantation, 造血幹細胞移植) 候選者
- 解救藥物治療目標：建立第二慢性期
AP-CML (accelerated phase-chronic myeloid leukemia, 加速期慢性骨髓性白血病)：
- 使用適切 TKI，同 CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病) 策略
- 強烈考慮臨床試驗（泊那替尼 (ponatinib) 失敗 + 同種異體不適格最佳選項）
BP-CML (blast phase-chronic myeloid leukemia, 爆發期慢性骨髓性白血病)：
- 可用 TKI + 化療 (chemotherapy)
- 權衡化療風險 vs 潛在療效獲益
- 嚴重化療毒性可延遲同種異體移植 & ↑ 移植相關毒性
- TKI/化療組合優越性 vs TKI 單藥於對照試驗中未確立
降低強度方式（特別是年長患者、表現狀態↓）：
- 髓樣 BP (myeloid blast phase, 髓樣爆發期) 用 TKI + 低甲基化劑 (hypomethylating agents)
- 淋巴樣 BP (lymphoid blast phase, 淋巴樣爆發期) 用長春新鹼 (vincristine)/類固醇 (corticosteroid)

無病期治療 (TFR)

STIM-1 試驗

首項 TKI 停用可行性前瞻研究
- 適格條件：伊馬替尼 (imatinib) 上 MR^5.0^ (molecular response 5.0, 分子反應 5.0) ≥2 年
- 分子復發 = 任何 2 次連續陽性 PCR 結果或單次檢測中喪失 MMR
結果：
- 12 月追蹤：投影無復發存活 41%
- 多數復發在停用後 6 月內
- 21 月後無復發
- 67 月：39% 維持 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解)
- 復發患者於 TKI 恢復時重獲 MMR (major molecular response, 主要分子反應)
預測因子：
- 較長 TKI 暴露 + 較長 DMR (deep molecular response, 深層分子反應) 期間 → ↑ 成功 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解)
- 高 Sokal 評分 → ↑ 復發風險

後續 TFR 研究

多項修飾研究 → 驚人相似結果
- TFR 率 40–60%
- 以喪失 MMR 為較寬鬆失敗定義時更高
免疫學關聯（多項獨立研究）：
- ↑ NK 細胞 (natural killer cell, 自然殺傷細胞)
- ↓ T 調節細胞 (T regulatory cell, T 調節細胞)
- ↓ CD86+ 漿細胞樹突狀細胞 (plasmacytoid dendritic cell, 漿細胞樹突狀細胞)
- 至 TFR 之機制連結尚待確立
最一致臨床預測因子：
- 較長 TKI 暴露
- 較長 DMR (deep molecular response, 深層分子反應) 期間

第二代 TKI 的 TFR

同方式測試於 2G TKI 上有 DMR (deep molecular response, 深層分子反應) 患者 → 極相似結果（追蹤較短）
第一線 2G TKI 上 CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病) 患者有更高 DMR (deep molecular response, 深層分子反應) 率
- 應轉譯為更高 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 率 → 主張以 2G TKI 起始
風險/效益複雜：
- TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 獲益必須平衡 ↑ 嚴重 AE (adverse event, 不良事件)
- 如尼洛替尼 (nilotinib) 上心血管 (cardiovascular) 事件

TKI 停用症候群

發生率：~25% 停用 TKI 患者
症狀：主要肌肉骨骼疼痛，有時潮紅
- 既往關節炎患者特別易感
治療：
- OTC 抗發炎劑或短療程類固醇（通常有效）
- 某些患者需鴉片類或 TKI 恢復
病因（謎樣）：
- 細胞激素 (cytokine) 釋放
- 肥大細胞 (mast cell) 再生
- 潛在 TKI 抑制發炎狀況重啟
伴停用症候群患者 → ↑ 成功 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 可能性

TFR：現實檢視

僅少數新診斷 CML 患者可能進入成功 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解)
- 僅適用已開發國家
計算：
- ~10% 呈現 AP (accelerated phase, 加速期)/BP (blast phase, 爆發期) → ✘ TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 候選者
- 餘 90%：最多 60% 達成持續 DMR (deep molecular response, 深層分子反應)（即使 2G TKI）
- 其中：最多 60% 進入 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) → ~32% 所有新診斷患者
- 多數：終身 TKI 治療必需

選擇 TFR 患者

TFR 快速進展：逸事 → 臨床試驗 → 主流實務
- 列入 NCCN 指南 & ELN 建議
社群觀察數據：稀少
值得注意觀察：
- 嚴密控制試驗：早期復發、其後穩定平台
- EuroSKI 試驗 (EuroSKI trial)（最大研究）：緩慢但持續無復發存活減少
- 不一致原因未知；可能反映「真實世界」→ 監測必須無限期繼續
分割醫療照護挑戰（如美國）：
- 保險頻繁變更使無限期監測困難
長期 TKI 毒性關切 → TFR 嘗試在精心選擇患者中近乎強制

TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 之 NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 全國綜合癌症網路) 共識

年齡 ≥18 歲
良好遵循史
CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病)，無先前 AP (accelerated phase, 加速期)/BP (blast phase, 爆發期)
TKI 治療 ≥3 年
可量化 BCR-ABL1 轉錄
穩定 DMR (deep molecular response, 深層分子反應) ≥2 年
可取得可靠國際標準 qPCR (quantitative polymerase chain reaction, 定量聚合酶連鎖反應) 檢測
監測時程：
- 月 1–6 每月
- 月 7–12 每 2 月
- 之後每 3 月
喪失 MMR (major molecular response, 主要分子反應) 時提示 TKI 復用

未來方向

CML 治療當前狀態

TKI 上 CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病) 患者：壽命接近年齡相當對照
- 存活更多受共病 (comorbidity) 而非 CML 驅動
血液科醫師必須關注併發醫學狀況
- 與其他專科協調照護（如心臟科醫生）
治療目標轉變：數十年目標（常規壽命）已達成
- 疑問：目標應從 OS 轉至 TFR 嗎？

TFR 為治療目標

若 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 接納為目標 → 2G TKI 起始正當化
- 2G TKI 有時伴不可逆毒性 (irreversible toxicity)
- 僅 1/3 達 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) → 困難競爭風險情景
成本效益：起始 2G TKI 非成本效益
- 即使更高 TFR 率
- 假設學名伊馬替尼價格相對高
多數患者需終身治療 → ↑ DMR (deep molecular response, 深層分子反應) & TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 率最重要

臨床試驗 & 藥物組合

挑戰：執行試驗測試前臨床 (preclinical) 模型理性藥物組合
少數研究 → 未能產生結論明確陽性結果（見表 69.2）
進展關鍵：
- 更好反映人類 CML 前臨床模型
- 簡化臨床試驗

最大化 BCR-ABL1 抑制

疑問：我們是否利用了 BCR-ABL1 抑制完整潛能？
EPIC 研究 (EPIC trial)（新診斷 CP-CML (chronic phase-chronic myeloid leukemia, 慢性期慢性骨髓性白血病) 泊那替尼 (ponatinib) 45 mg qd）：
- 已放棄；6 月時僅 73 患者可評估
- DMR (deep molecular response, 深層分子反應) 率 32% vs. ENESTnd (ENESTnd trial) 中尼洛替尼 (nilotinib) 300 mg bid 約 5%
- 無法排除非靶點 (off-target) 效應對高療效之貢獻
- 提示極效強且耐受良好 TKI 可最大化 TFR (treatment-free remission, 無治療緩解) 率

異構位型 ABL1 抑制劑 (Asciminib)

異構位型抑制劑 (allosteric inhibitor)：首個臨床異構位型 ABL1 TKI
- 靶向 BCR-ABL1 肉豆蔻酸 (myristoyl) 結合口袋
- 強制無活性激酶 (kinase) 構象
- 在亞奈摩爾濃度抑制 BCR-ABL1（與泊那替尼 & 達沙替尼相當）
第 1 期：
- 在失敗多個 ATP (adenosine triphosphate, 三磷酸腺苷) 位點 TKI 患者中有相當活性
- 低毒性 ← 極高選擇性 (selectivity)
- 高劑量可耐受 → BCR-ABL1 激酶 (kinase) 活性深度抑制
第 3 期：異構位型抑制劑 (allosteric inhibitor) 80 mg qd vs. 博蘇替尼 (bosutinib) 500 mg qd
- 失敗 ≥2 個先前 TKI 患者，無 BCR-ABL1^T315I^ (T315I mutation, T315I 突變)
- 異構位型抑制劑 (allosteric inhibitor) 優越：6 月 MMR (major molecular response, 主要分子反應) 25.5% vs. 13.2% (Δ12.2%, 95% CI 2.19–22.30)
- → FDA (Food and Drug Administration, 美國食品及藥物管理局) 核准
影響：CML 治療選項豐富
- 在解救及第一線設定中確切角色需額外研究

社會脈絡 & 照護可及性

CML TKI 建立分子靶向 (molecular-targeted) 治療典範
極昂貴 TKI（特別是美國）：
- 伊馬替尼 (imatinib) 價格於專利期限內 ↑ 無明顯理由
- 學名 (generic) 伊馬替尼 (imatinib) 仍比鄰國貴許多倍
可及性挑戰：
- 患者可能最終透過協助計畫獲得途徑
- 寶貴時間及資源浪費於官僚程序
多數死於 CML 患者 → 花費最多醫療但未能提供相等可及性 (accessibility) 社會的受害者
- 改善：需要超過另一個 TKI

參考資源

轉化與 TKI 耐藥性
新診斷 CML 的治療
治療相關晚期不良反應
血液惡性腫瘤之細胞遺傳學基礎
抗腫瘤藥物藥理學與分子機制
介紹與生物學
本態性血小板增多症治療
肥大細胞增多症治療
未來方向

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