heme101
機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 070004_pv-pathogenesis-jak2-structure-function

JAK2V617F 結構與功能側面

JH2 域 & 激酶活化

  • JAK2V617F 於 JH2 (假激酶 (pseudokinase) 域): 同源於 JH1 (激酶域 (kinase domain)) 但正常缺乏催化活性 (catalytic activity)
    • JH2 施加 JAK2 激酶抑制性效應; V617F 破壞此抑制
    • 體外: JAK2V617F 具大幅 ↑ 激酶活性 (自動磷酸化 (autophosphorylation) + 底物磷酸化 (substrate phosphorylation))
  • 異位表達 (ectopic expression) → 突變型 JAK2 自動磷酸化 (非 WT) + 下游信號
  • BAF3/FDCP 細胞 + EPOR (erythropoietin receptor) + JAK2V617F → 生長因子獨立性 (growth factor independence)、EPO (erythropoietin) 過敏感性 (hypersensitivity)
  • 需要 同型二聚體 (homodimer) 1 型細胞激素受體 (cytokine receptor) 支架 (EPOR、TPOR (thrombopoietin receptor)、G-CSFR (granulocyte colony-stimulating factor receptor))
    • 與 TEL-JAK2 融合 (經 TEL 同型二聚體自發轉化細胞) 相反
  • 亦致敏細胞對 IGF1 (insulin-like growth factor 1) (PV 祖細胞特徵)

下游信號傳遞

  • 活化: STAT5、STAT3、MAPK (mitogen-activated protein kinase) (ERK (extracellular signal-regulated kinase))、PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt**
  • STAT5: 磷酸化 (phosphorylation) → 易位至細胞核 (translocation to nucleus) → 活化靶基因 (target gene)
    • 關鍵靶: Bcl-XL (anti-apoptotic) (抗凋亡) → ↑ 於 PV 原紅細胞 (erythroid progenitor)
    • 組成活躍 (constitutively active) STAT5 或 Bcl-XL → 自發紅細胞集落形成 (spontaneous erythroid colony formation)
  • TP53 功能性失活 (functional inactivation): JAK2V617F ↑ MDM2 (E3 泛素連接酶 (ubiquitin ligase)) → ↓ 凋亡
    • MDM2 過表達於 PV 幹/祖細胞
  • 組成型 (constitutive) MAPK 活化 (磷酸化-ERK) & PI3K 活化 (磷酸化-AKT)

MPL/TPO 軸

  • JAK2 涉及細胞 MPL (thrombopoietin receptor) 運輸 (transport)
    • ↓ MPL 於血小板 (platelet)/Mk (megakaryocyte) 表面 = PV & MF (myelofibrosis) 既定特徵 → ↑ TPO (thrombopoietin) 水平
    • JAK2V617F: ↓ MPL 回收 (recycling)/成熟 (maturation) + ↑ MPL 蛋白體 (proteasomal) 降解 (degradation)
  • Spivak & Moliterno: MPL/TPO 軸樞紐於 PV 生成
    • HSCs 上 MPL ↓ 因異常翻譯後醣基化 (post-translational glycosylation)
    • MPL = 僅有 HSCs 上造血生長因子受體 (hematopoietic growth factor receptor)
  • 小鼠模型:
    • MPL 清除 (deletion) → 完全消除 PV 表型 (1 對位部分復原)
    • TPO 清除 → 消除 PV 表型 (1 TPO 對位復原)
    • PV = 部分 TPO 依賴性惡性腫瘤 (partially TPO-dependent neoplasm)

雜合 vs 同型合子

  • 低 JAK2V617F 負荷: 子群同型合子 (homozygous) + WT (wild-type) 細胞, 或雜合 (heterozygous) 克隆族群
  • PV: 多數病患有 JAK2V617F 同型合子子群; ET: 雜合
  • JAK2V617F 同型合子狀態於 PV 病患 25-30%
  • 雜合型 PV: 更多突變定向祖細胞 → 早期造血中選擇性擴大
  • 同型合子紅細胞祖細胞 = EPO 獨立 (independence)
  • JAK2V617F 同型合子 PV (Vannucchi et al.):
    • 年長、↑ WBC、↑ Hct 於診斷、脾腫大 (splenomegaly)
    • 更多水性瘙癢症 (aquagenic pruritus)
    • 更頻繁進展至 PV 相關 MF (myelofibrosis)

See Also

  • ← 返回 PV Pathogenesis
  • JAK2V617F 發現
  • 造血幹細胞中的 JAK2V617F