ET 血栓與出血

風險因子

血栓風險因子 (thrombotic risk factors)：
- 年齡 >60 歲
- 血栓事件 (thrombotic event) 病史
- JAK2 V617F 突變
- 白細胞增多 (leukocytosis) (>11,000/L)
- CV 風險因子：菸草 (tobacco)、高血壓 (hypertension)、糖尿病 (diabetes mellitus)
出血事件幾乎排他性於極端血小板增多症 (severe thrombocytosis) (>1000 × 10⁹/L)
- 多見於年輕女性
- 低風險患者極端血小板增多症 (severe thrombocytosis) 不與 ↑ 血栓風險相關

血栓事件發生率：1.5–6.6% per pt-year
- 年齡相關差異源於老年患者共存脈管病 (vasculopathy)
- 主要動脈 (artery)；靜脈 (vein) 亦發生
JAK2 V617F+ ET：高於 CALR-突變或三陰性血栓風險
- 無與等位基因 (allele) 負荷劑量依賴相關性
- CALR II 型 (非 I 型) 保護 vs JAK2 V617F
JAK2 在初級止血 (primary hemostasis) 作用：
- 經改變 GPVI 信號促進血小板粘著 (adhesion)/膠原蛋白 (collagen) 鋪展
- 增強血栓風險部分源於持續 ↑ 血小板 GPVI 信號
JAK2 V617F 驅動肝素酶 (heparanase) 過表達：新型血栓機制
- 肝素酶複合與強化 TF (tissue factor) 活性 → 凝血級聯 (coagulation cascade) 活化

四類別 (categories)：
- 極低 (very low)：無血栓史、年齡 ≤60、JAK2-未突變
- 低 (low)：無血栓史、年齡 ≤60、JAK2-突變
- 中等 (intermediate)：無血栓史、年齡 >60、JAK2-未突變
- 高 (high)：血栓史、年齡 >60 且 JAK2 突變
ASA 用於低風險患者尚有爭議
- CALR-突變 ET + ASA：無血栓效應、↑ 出血 (hemorrhage)
- 此模式個體化仍未驗證

高風險患者中 (>60 歲、血栓史)、血小板計數降低對血栓事件預防高度有效
- 血栓發生率與血小板增多症 (thrombocytosis) 持續時間密切相關
- 骨髓抑制 (myelosuppression) Tx 目標血小板計數仍未定義
血小板激活 (activation) 白細胞 (leukocyte) 相互作用 (interaction) → 血栓風險
- WBC 計數正常化亦應為治療終點

ET 出血密切類似 vWD (von Willebrand disease)
血小板 >1000 × 10⁹/L → 獲得性 (acquired) vWS
- ET 伴獲得性 vWD 中位血小板計數：2050 ± 1107 × 10⁹/L
- ↑ 循環血小板利於大 vWF (von Willebrand factor) 多聚體 (multimer) 吸附至血小板膜 (platelet membrane) → 移除/降解
- 血小板計數降低糾正 vWS 樣異常與停止出血 (hemorrhage)

ET 血小板質性異常 (qualitative abnormality) (報告 ↑ 與 ↓ 反應性)
- 非確定與血栓出血併發症相關除外：
  - 紅斑肢痛症 (erythromelalgia)：COX (cyclooxygenase) 抑制劑迅速緩解 → 直接證據前列腺素 (prostaglandin) 引起血管閉塞
  - 獲得性 vWS：出血主要原因
ET 患者中異常血小板聚集 (aggregation) 於 35–100%
- 經典 ET 聚集模式：
  - 缺陷對腎上腺素 (epinephrine)、ADP、膠原蛋白 (collagen)
  - 正常與花生四烯酸 (arachidonic acid) 與硫酸葡聚糖 (dextran sulfate)
  - 第 1 波 ↓、第 2 波缺失對腎上腺素 (epinephrine)
  - TPO 預孵育部分糾正受損聚集
ET 與 PV 血小板含幼稚 (immature) 血小板大比例
- ↑ 止血活性：↑ 凝血酶 (thrombin) 反應、↑ P-選素 (P-selectin) 表達
- HU ↓ 幼稚血小板數量 → 可能 ↓ 血栓風險
獲得性**血小板儲存池病 (platelet storage pool disease)**於 ET 常見
- α-顆粒異常內容/釋放 → ↑ 血漿 PF4 與 β-血小板球蛋白 (β-thromboglobulin)

↑ 血栓烷 (thromboxane) 生成與 ↑ 纖維蛋白原 (fibrinogen) 親和性於血栓事件血小板
↑ β-血小板球蛋白 (β-thromboglobulin) 與血清 TxA₂：已驗證體內血小板激活指標 (不存於二級血小板增多症)
ASA (aspirin)：永久失活血小板 COX-1 → 阻斷 TxA₂ 生物合成 (biosynthesis)
- 廣泛 ASA 使用理由 (無驗證 RCT)
COX-2 (cyclooxygenase-2) ET MK 與血小板中過表達 → 增強 TxA₂ 生物合成
- 低劑量 ASA 僅部分糾正因 ↑ 血小板生成時 ↑ COX-2
- BID ASA 劑量或 TxA₂ 受體拮抗劑 (antagonist) 理由 (前瞻資料缺乏)

血小板激活 (activation) 與Src (非受體 TK tyrosine kinase) 相聯：
- 凝血酶 (thrombin) 刺激血小板聚集必需
- Src 預活化 (preactivation) → 血小板活躍 → 高凝狀態 (hypercoagulability)
微血管 (microvascular) 血栓 → 數字/CNS 缺血 (ischemia)
- ET 伴紅斑肢痛症患者血小板生存期 ↓ (↑ 血小板周轉 turnover)
- ASA ↑ 平均血小板生存期 (4.0 → 6.9 天) 伴 ↑ 血小板計數
- 需血小板 COX (cyclooxygenase) 抑制劑 (inhibitor) (ASA、吲哚美辛 indomethacin)；香豆素 (coumarin)/雙嘧達莫 (dipyridamole)/噻氯匹啶 (ticlopidine) 無活性
凝血酶 (thrombin) 生成於 ET 血小板表面明顯 > 正常或反應性 (reactive) 血小板增多症
↑ **血小板微粒 (platelet microparticle)**與↑ 血小板-中性粒細胞 (neutrophil)/血小板-單核細胞 (monocyte) 複合體
- 支持凝血酶生成與 WBC 激活；與血管血栓相關
體內 ET 白細胞 (leukocyte) 激活 → 凝血級聯 (coagulation cascade) 與內皮 (endothelial) 激活
- JAK2 突變與更大血小板與 WBC 激活相關
- 活化中性粒細胞 (neutrophil) 結合血小板 → TF (tissue factor) 表達 → 內皮損傷 (endothelial injury)
- WBC >11,000 × 10⁹：動脈血栓 (arterial thrombosis) (esp MI myocardial infarction) 與較低存活獨立 RF
JAK2 V617F 直接內皮參與 → 內皮功能障礙 → ↑ 內臟靜脈 (splanchnic vein) 血栓