本質性血小板增多症的鑑別診斷
血小板增多症分類
- 原發性血小板增多症 (primary thrombocytosis)
- 獲得型
- 只有造血幹細胞 (hematopoietic cells) 存在遺傳異常
- 包括 ET、PV、PMF、CML
- 遺傳型
- 體細胞及生殖細胞均有基礎缺陷
- 常染色體隱性/顯性遺傳模式
- 獲得型
- 繼發性 (secondary) （反應性 (reactive)）血小板增多症
- 最常見原因：感染、發炎、溶血、劇烈運動、惡性腫瘤、脾機能不全、急性期反應
- 占所有血小板增多症 88–97%
- 虛假血小板增多症 (pseudothrombocytosis) （假性血小板增多症）
- 自動計數儀錯誤計數血小板大小顆粒
- 原因：CLL、TTP、Hb H 病、棘狀紅細胞 (spherocytes)、球形小紅細胞、冷凝集蛋白血症 (cold agglutinin disease)
- Dx：周邊血液涂片確認
原發性血小板增多症分子診斷
MPN 中驅動突變
- JAK2 V617F、MPL、CALR 突變
- 提供 MPN（含 ET）明確診斷工具
- 約 75% ET 患者陽性
- 突變陽性 (positive) 檢查 → 提示潛在 MPN
- 不明原因血小板增多症合理檢測
- 突變陽性後進一步檢查
- BM biopsy
- Cytogenetic analyses
- 鑑別 ET vs 其他慢性 MPN
- 排除血小板增多症之 MDS（5q− 症候群、RARS-T）
三陰性患者
- **第一步：**排除反應性血小板增多症
- 鑑別診斷含：
- 反應性/繼發原因
- 家族性血小板增多症
- 無檢測驅動突變之克隆性 (clonal) 疾病
- 早期 MPN（前纖維化 PMF）
反應性血小板增多症
流行病學及臨床特徵
- **盛行率 (prevalence)：**88–97% 所有血小板增多症
- **年齡分布：**除第 8 decade 以上外，所有年齡均常見
- **極端血小板增多症 (extreme thrombocytosis) （>1000 × 10⁹/L）：**成人及兒童住院患者不少見
- **栓塞 (thrombosis)/出血風險：**不常見（vs ↑ ET))
細胞激素 (cytokine) 介導機制
- 急性期反應 (acute phase reaction) 標誌
- ↑ 紅血球沉降速率 (erythrocyte sedimentation rate, ESR)
- ↑ CRP
- 相關細胞激素
- IL-1、IL-6、GM-CSF、G-CSF、類血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)
- 在反應性血小板增多症及部分 MPN 病例中↑
- IL-6 介導血小板增多症途徑
- IL-6 → 肝臟次級類血小板生成素生成
- IL-6 介導 CRP 合成
- 高 CRP 與高 IL-6 相關
- 診斷應用
- 81% 反應性血小板增多症患者 IL-6 或 CRP↑
- MPN 相關血小板增多症：IL-6 檢測不出
- 低 IL-6 + 低 CRP → 強烈提示潛在 MPN
家族性（遺傳性）血小板增多症
一般特徵
- **遺傳：**常染色體顯性孟德爾遺傳
- **造血：**多克隆 (polyclonal)（vs MPN 中單克隆 (monoclonal)）
- 檢驗發現
- ↑ 巨核細胞 (megakaryocyte) 及血小板數
- 正常 WBC 及 Hct
- 無 Hb ↑ 及 WBC↑
- **OMIM 分類：**所有生殖系突變單一參考編號（187950）
- **診斷中位年齡：**17 歲
- **考量：**應仔細評估血小板增多症+家族史之兒童，尤其 JAK2 V617F、MPL W515L/K、CALR 三陰性
分子原因（生殖系突變）
- 20% 家族性血小板增多症歸因於已鑑定生殖系突變
- **剩餘 80%：**責任基因未被發現
- 兩主要遺傳機制：
- 3 號染色體上類血小板生成素基因 (thrombopoietin gene) （TPO/THP）突變
- 1 號染色體上類血小板生成素受體基因 (thrombopoietin receptor gene) （MPL）突變
類血小板生成素（TPO/THP）基因突變
機制：↑ TPO 生成
- THP intron 3 剪接供體位點 G-to-C 轉換
- 荷蘭家族（11 成員）、日本家族（8 成員）
- 正常類血小板生成素受體
- 患者類血小板生成素水平↑
- 常染色體顯性遺傳
- 分子機制
- 首例人類疾病由 mRNA 生成效率↑ 引發
- 正常全長類血小板生成素翻譯由 5′ 非翻譯區 7 個 AUG 密碼子幾乎完全抑制
- 這些產生 7 個上游開放閱讀框 (upstream open reading frame, uORF)↑ 翻譯強效抑制物
- 突變消除類血小板生成素 mRNA 翻譯正常生理抑制
- 另有家族具類似遺傳機制
類血小板生成素受體（MPL）基因突變
功能分類
- 功能喪失突變 → 血小板減少症
- 功能獲得突變 → 血小板增多症
- 分析 c-MPL 活動機制重要模式
特定 MPL 突變
-
MPL-S505N
- 首見於日本家系
- 常染色體顯性遺傳
- 細胞 MPL 受體主動激活 (constitutively activated) 突變
- 另鑑定 8 個義大利家族
- 多克隆造血
- 主要栓塞事件高發生率（中風、心肌梗塞、Budd-Chiari 症候群）
- BM 所見於成人：網狀蛋白 (reticulin)/膠原纖維化、輕微 ↓ Hb
- 血小板計數、栓塞事件、脾腫大 vs ET 無差異
- 女性：多克隆造血，突變存在於造血幹細胞及其他體細胞組織
- 患者家族成員：生存期明顯↓ vs 非患者
- 死亡主要源自栓塞事件或 MF 併發症
- ↑ 栓塞風險、脾腫大、BM 纖維化風險
-
MPL-K39N（MPL Baltimore）
- 單核苷酸替換 → 配體結合域中離氨酸-天冬醯胺 (lysine-asparagine) （K39N）
- 僅見於非裔美國人（約 7% 雜合子）
- 常染色體顯性伴不完全滲透
- 部分雜合子：正常血小板計數；其他：血小板增多症
- 純合狀態：極端血小板增多症伴 ↓ 血小板 MPL 表達
- 建議機制：↓ 類血小板生成素結合能力 → ↓ 清除 → ↑ 巨核細胞生成
- 影響類血小板生成素結合胞外域 (extracellular domain) 突變
- 無 ↑ 栓塞、脾腫大或 BM 纖維化風險相關
-
MPL-P106L
- 發現於 3.3% 阿拉伯人
- 純合子：重度血小板增多症
- 雜合子：偶而輕微血小板增多症
- 遺傳：常染色體隱性伴雜合子可能輕微表現
- 影響類血小板生成素結合胞外域 (extracellular domain) 突變
- 無 ↑ 栓塞、脾腫大或 BM 纖維化風險相關
JAK2 生殖系突變
- JAK2 R564Q
- 新穎常染色體顯性生殖系突變
- 產生突變激酶單核苷酸替換
- 導致孤立血小板增多症
- 輕微血小板增多症 + 多克隆造血
- R564Q 陽性家族成員血小板 JAK2 激活↑ vs 陰性
家族性血小板增多症臨床過程
初期認知 vs 實際
- 初期認為良性
- 長期追蹤矯正此誤解
栓塞及出血併發症
- 荷蘭及波蘭家族（TPO 過度生成，23 成員）
- 類似栓塞/出血併發症 ET
- 血管運動症狀 (vasomotor symptoms)：紅斑性肢痛 (erythromelalgia)、Raynaud 現象
- 對 aspirin 反應但非 hydroxyurea
- 發展脾腫大
- BM 所見類似 MPN：高血細胞數、巨核細胞聚集、輕微 ↑ 纖維化
- 長期追蹤：進展至症狀性 MF（1 個人）、進展至 acute-leukemia（1 成員無先前化療）
MPL-S505N 臨床過程
- 主要栓塞事件高發生率
- 患者家族成員：明顯↓生存期
- 死亡主要源自栓塞事件或 MF 併發症
鑑別診斷：特定實體
2016 WHO ET 診斷標準
- 包含分子檢測
- JAK2 V617F
- CALR 突變
- MPL 突變
- 額外檢查
- 紅細胞質量及血漿體積檢查（如適用）
- 有助於鑑別 JAK2 V617F ㊉ET（邊界 Hct ↑）from PV
- 可能代表 JAK2 V617F ㊉ 血液惡性腫瘤進化序譜
- 必需檢測
- BM 核型分析
- BCR-ABL1 融合基因檢查
- 必須排除 CML 或其他克隆性血液惡性腫瘤
- 自然病史差異大 → 早期以 BCR-ABL1 酪胺酸激酶抑制劑 Tx CML 必要
RARS-T（環狀含鐵粒細胞性難治性貧血伴血小板增多症）
- 分類：MDS/MPN 重疊症候群
- 臨床表現
- 血小板增多症伴中至重度貧血
- 常見脾腫大
- BM 形態
- ET 特徵
-
15% 環狀含鐵粒細胞 (ring sideroblasts)
- 病理生成
- 異質性、定義不明疾病
- 序譜兼具 MPN + MDS 特徵
- 可能由 SF3B1 突變 RARS 透過亞克隆獲得 JAK2/MPL/CALR 突變發展
- SF3B1：編碼 RNA 剪接機器 (splicing machinery) 核心成分基因
- 分子特徵
- 58% 患者 JAK2 V617F
- 7% 患者 MPL W515 突變
- <5% 患者 CALR 突變
- 約 25% 具野生型 SF3B1
- 部分具其他剪接因子基因突變（U2AF1、SRSF2）
- **臨床變異：**偶見血小板增多症 + ↑ 環狀含鐵粒細胞但無貧血患者
- **預後：**類似 ET
前 PMF（前纖維化原發性骨髓纖維化）
盛行率及診斷挑戰
- 14% 2016 WHO 標準前診斷為 ET 患者實際為前 PMF
- 常表現血小板增多症 → 難以鑑別 ET
- 先前稱「PMF 前纖維化形式」
檢驗特徵
- 周邊血液
- 核紅細胞 (nucleated RBCs)
- 淚滴形紅細胞 (tear-drop cells)
- 未成熟骨髓細胞 (immature myeloid cells)
- 大血小板
- BM 活檢
- 明顯異常巨核細胞（有助鑑別 ET）
- 巨核細胞聚集毗鄰竇狀血管 (sinusoid)
- 核質比偏差
- 異常核質濃集模式
- 飽滿雲狀/氣球狀核葉狀結構
- 最少或無網狀蛋白 (reticulin) 纖維化於此階段
分子特徵
- **驅動突變：**盛行率類似明顯 PMF
- 非驅動突變更常見於明顯 PMF：
- ASXL1：33.7%（明顯 PMF) vs 18%（前 PMF)
- EZH2：12%（明顯 PMF) vs 3.6%（前 PMF)
- 高分子風險（HMR）：44.4%（明顯 PMF) vs 27.0%（前 PMF)
- 無類似差異見於：
- SRSF2 突變
- IDH1/IDH2 突變
- ≥2 HMR 突變
- 明顯 PMF：13.6%
- 前 PMF：5.4%
鑑別生物標誌
- Dickkopf 相關蛋白 1（Dkk-1）(Dickkopf-related protein 1)
- Wnt signaling 抑制物
- ↑ 血漿水平鑑別 MPN 亞型
- 鑑別 ET from 前 PMF
克隆性 (clonality) 檢查
效用及可得性
- 克隆性造血存在（≥1 血系）→ 確立 ET Dx
- **限制：**無廣泛可得，限女性患者
- **特別有用：**年輕三陰性女性患者血小板增多症
技術方法
- X 染色體基因探針
-
72% 美國女性提供資訊
- 限制酶切割片段長度多型分析 (restriction fragment length polymorphism, RFLP)
- 確立克隆性造血模式 → 血液惡性腫瘤提示
- 能在年輕女性血小板增多症缺乏驅動突變中確立 ET Dx
-
解釋
- 多克隆造血 (polyclonal hematopoiesis)
- 見於所有反應性血小板增多症
- 見於所有家族性血小板增多症
- 無排除 ET：約 1/3 符合臨床 ET 標準患者所有檢查血系均有多克隆造血
- ET 多克隆生物發生已描述（見 Pathobiology）
不明原因血小板增多症管理
不確定病例方法
- 當明確 Dx 不可能：
- 無症狀患者：追蹤監測血小板增多症↑
- 監測尋求病因線索
- Dx 可能隨時間明朗
自然病史研究之安心
- 大隊列血小板計數 >1000 × 10⁹/L 追蹤多年
- 反應性血小板增多症：
- 幾乎無 ↑ 腦血管意外 (cerebrovascular accident) 風險
- 幾乎無 ↑ 血栓靜脈炎 (thrombophlebitis) 風險
- 幾乎無 ↑ 心肌梗塞 (myocardial infarction) 風險
- 幾乎無 ↑ 周邊動脈栓塞 (peripheral arterial thrombosis) 風險
See Also
- ← 返回本質性血小板增多症
- Laboratory Manifestations
- Prognosis
- Pathobiology of Essential Thrombocythemia
- Therapy of Essential Thrombocythemia
- Clinical Manifestations of Essential Thrombocythemia
- Future Directions and Personal Approach to Essential Thrombocythemia
← 返回本質性血小板增多症