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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 072003_epidemiology-pathobiology

PMF: 流行病學、病理生物學與驅動突變

定義 (Definition)

  • 費城染色體 (Philadelphia chromosome) ⊖，克隆性 MPN (myeloproliferative neoplasm)
  • 常伴驅動突變：JAK2 (Janus kinase 2) V617F、CALR (calreticulin) exon 9、MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene) 515L/K
  • 臨床特徵：進行性脾腫大 (progressive splenomegaly)、細胞減少症 (cytopenias)、細胞激素驅動全身症狀 (cytokine-driven constitutional symptoms)
    • 白血病轉化 (leukemic transformation) 風險 ~20%
  • 病理：巨核細胞 (megakaryocyte) 增生 & 異型 (dysplasia)、反應性骨髓纖維化 (reactive myelofibrosis)、血管生成 (angiogenesis)、無效紅血球造血 (ineffective erythropoiesis)、骨硬化 (osteosclerosis)、髓外造血 (extramedullary hematopoiesis, EMH)
    • → 肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)

治療概述 (Treatment Overview)

  • JAK2 (Janus kinase 2) 抑制劑 (ruxolitinib (JAK inhibitor)、fedratinib (JAK inhibitor)) → 症狀 & 脾臟緩解
  • Allo-HSCT (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) = 唯一治癒性治療

命名法歷史 (History of Nomenclature)

  • 首次報告 1879 年由 Gustav Heuck → 「脾髓白血病 (splenic-medullary leukemia)」
    • 2 患者有巨大脾腫大 (massive splenomegaly)、循環核化紅血球 (circulating nucleated red blood cells)、異常白血球 (abnormal white blood cells)
    • 異於 CML (chronic myeloid leukemia) ∵ 骨髓纖維化 (myelofibrosis)、骨硬化 (osteosclerosis)、髓外造血 (extramedullary hematopoiesis)
  • 同義詞：血管生成型骨髓轉化 (myelofibrotic transformation)、伴骨髓纖維化的骨髓轉化、慢性特發性骨髓纖維化 (chronic idiopathic myelofibrosis)
  • 2007：IWG-MRT 共識 → 標準化術語 PMF (primary myelofibrosis)
  • 1951：Dameshek 將 PMF 與 PV (polycythemia vera)、CML (chronic myeloid leukemia)、ET (essential thrombocythemia) 分組為骨髓增生性疾病 (myeloproliferative diseases, MPDs)
  • 2008：WHO 改 MPD → MPN (myeloproliferative neoplasm)

流行病學 (Epidemiology)

  • MPN (myeloproliferative neoplasm) 中罕見
    • 發生率：0.5-1.3 per 100,000/yr（歐洲、澳洲、美國）
    • Olmstead County (MN)：1.5 per 100,000/yr
    • SEER (2000-2016)：發生率穩定
  • 診斷時中位年齡：69 歲；多數診斷於 50-69 歲
    • 兒童患者罕見
  • 遺傳傾向 (genetic predisposition)
    • 阿什肯納茲猶太人 vs 阿拉伯人（以色列北部）發生率↑
    • 已辨識家族性 (familial) MPN 易感性 (susceptibility)
  • 性別：變異；某些研究顯示男性優勢
  • 美國 & 歐洲流行病學相似；其他地區不同
    • 可能 ← 環境暴露 (environmental exposure)；患者可能更年輕伴加速進展 (accelerated progression)

輻射 & 環境暴露 (Radiation & Environmental Exposure)

  • 日本：PMF 整體罕見
    • 原子彈倖存者（廣島/長崎）：MF (myelofibrosis) 發生率為一般人口的 18 倍
    • 症狀發作 ~6 年於暴露後
  • 強相關：過度輻射 (excessive radiation) → PMF
    • Thorotrast（含 ²³²Th，t½ = 1.41 × 10¹⁰ yr）→ 終身照射至肝 (liver)、脾 (spleen)、淋巴結 (lymph nodes)、骨髓 (bone marrow)
  • 慢性工業溶劑暴露 (chronic industrial solvent exposure)（苯 (benzene)、甲苯 (toluene)）與 PMF 相關
  • 環境暴露無明確流行病學支持（不同於 PV (polycythemia vera) 聚集於東賓州）

病理生物學 (Pathobiology)

  • PMF 源於多能造血幹細胞 (multipotent hematopoietic stem cell)
    • 克隆性於 1970 年代經 G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 同工酶分析確立
    • 1990 年代：X 連鎖 DNA 分析 → 周邊血液白血球 (white blood cells)、粒細胞 (granulocytes)、骨髓單核細胞 (bone marrow monocytes) 中單克隆 X 失活 (monoclonal X inactivation)，偶爾 T 淋巴細胞 (T lymphocytes)
  • 中心論：創始克隆 (founding clone) 中獲得遺傳/表觀遺傳改變的序列累積
    • → 疾病進展 & 進化至 AML (acute myeloid leukemia)
    • 骨髓微環境 (bone marrow microenvironment)、巨核細胞增生、細胞激素驅動發炎 (cytokine-driven inflammation)、衰老 (aging) 均有貢獻
  • PMF 單核細胞 → 離體紅血球 & 巨核細胞自主菌落形成 (autonomous colony formation)
    • 內源性菌落 = 異常前驅細胞增殖之標誌
    • 示異常超激活生長因子信號傳遞
  • JAK2 (Janus kinase 2) V617F 發現：>90% PV (polycythemia vera)、~50% PMF

驅動突變 (Driver Mutations)

JAK2 (Janus kinase 2) V617F

  • JAK2 酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 自抑制域 (autoinhibitory domain) 中增益功能突變 (gain-of-function mutation)
    • → JAK2 持續激活 → STAT (signal transducer and activator of transcription) 介導基因轉錄 & 自主增殖 (autonomous proliferation)
  • 小鼠模型：Jak2 V617F → 兩階段 MPN (myeloproliferative neoplasm) 表型
    • 初期：PV (polycythemia vera)-樣（紅細胞增加 (erythrocytosis)、嗜中性白血球增多 (leukocytosis)）
    • 晚期：MF (myelofibrosis)-樣（貧血 (anemia)、血小板減少症 (thrombocytopenia)、脾腫大 (splenomegaly)、骨髓纖維化 (myelofibrosis)）
  • 同合性 (homozygosity)：13% PMF vs 30% PV（← 同源重組 (homologous recombination)）
    • 伴不利細胞遺傳異常 (adverse cytogenetic abnormalities)

LNK (SH2B3) & CBL 突變

  • PMF 小部分患者帶 LNK (SH2B3) (SH2B adaptor protein 3) 或 CBL (CBL proto-oncogene) 突變（JAK-STAT 負調控物 (negative regulators)）
  • LNK 喪失功能 (loss-of-function) → JAK-STAT 過度激活
    • 合併 JAK2 V617F + LNK → 與白血病轉化 (leukemic transformation) 相關
  • CBL 增益功能 → chr 11q 獲得 UPD (uniparental disomy)、同合 CBL 缺失、腫瘤抑制 (tumor suppressor) 功能喪失
    • 6% PMF 患者；與白血病轉化相關

MPL (Myeloproliferative Leukemia Virus Oncogene) W515L/K

  • 2006 年 (Levine 等)：TPO (thrombopoietin) 受體跨膜域 (transmembrane domain) 中體細胞激活突變
    • 見於 9% 的 JAK2 V617F 野生型 PMF 患者
    • MPL → JAK2 (Janus kinase 2)/TYK2 (tyrosine kinase 2) 磷酸化 → STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3)、STAT5、ERK (extracellular signal-regulated kinase)/MAPK (mitogen-activated protein kinase)、PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/AKT 激活
  • W515L → 配體無關 (ligand-independent) JAK-STAT 激活；細胞激素無關增殖 (cytokine-independent proliferation)
    • 小鼠模型：致命 MPN（18 天）伴明顯血小板增多症 (thrombocytosis)、脾腫大 (splenomegaly)、↑ 網狀膠原纖維化 (reticulin fibrosis)（✘ 紅細胞增加 (erythrocytosis)）
  • MPL 突變傾向血小板增多症；JAK2 V617F 傾向紅細胞增加
  • PMF 患者伴 MPL 515L/K（vs WT (wild-type)）：年長、嚴重貧血 (severe anemia)、↑ 輸血依賴性 (transfusion dependence)

CALR (Calreticulin) 突變

  • 2013：ET (essential thrombocythemia) & PMF 中 calreticulin exon 9 移碼突變 (frameshift mutation)
    • ~25% ET & PMF 患者
    • 80% = 1 型（52-bp 缺失）或 2 型（5-bp 插入）
  • CALR 突變 PMF：↑ 血小板 (platelets)、↓ Hb (hemoglobin) & WBC (white blood cell count)、↓ 血栓 (thrombosis) 風險、較 JAK2 V617F 更佳預後 (better prognosis)
    • 2 型 CALR 較 1 型預後更差

CALR (Calreticulin) 機制

  • CALR (chr 19p13.2)：Ca²⁺ 結合 (calcium binding) ER (endoplasmic reticulum) 伴熱蛋白 (chaperone protein)
    • 移碼 → 缺乏 ER 靶向 KDEL (endoplasmic reticulum retention signal) 序列的新穎 C 末端
  • 突變型 CALR 激活 MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene) (ER 客戶蛋白 (ER client protein)) → JAK2 (Janus kinase 2) 持續磷酸化 & STAT 激活 (MPL 依賴)
  • MPL 胞外域 (extracellular domain)（N 連接醣基化 (N-linked glycosylation) / CALR 結合位點）轉化所需
    • CALR 聚糖結合位點關鍵；多肽結合 & 伴熱蛋白活性可酌情
    • 突變型 CALR 帶正電 C 末端殘基必要；變異至不帶電甘氨酸 → 喪失轉化能力
  • Exon 9 截短終止轉化潛力
    • 移除 36 最遠 C 末端殘基 → 阻止轉化但仍結合 MPL
    • ∴ 結合 & 激活 = 不同過程

三重陰性 (Triple-Negative) PMF

  • ~10% PMF 患者缺乏所有 3 個驅動突變
  • 全外顯子測序 (whole-exome sequencing)：11.4% 非典型 MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene) 突變 & 8.8% JAK2 (Janus kinase 2) 突變於三重陰性 ET (essential thrombocythemia)/PMF
    • 雜合 (heterozygous)；MPL & JAK2 互斥 (mutually exclusive)
  • 50% 三重陰性患者缺乏克隆性證據
    • 生殖系突變 (germline mutation) → 某些可能為遺傳（非獲得）MPN (myeloproliferative neoplasm)-樣疾病
  • ✔ 建議：序列分析三重陰性 ET (essential thrombocythemia)/PMF 患者的所有 MPL (myeloproliferative leukemia virus oncogene) & JAK2 (Janus kinase 2) 編碼外子 (exons)

關鍵要點 (Key Points)

  • 超激活 JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) 信號傳遞 = PMF 病理生物學中心

See Also

  • 表觀遺傳突變與髓外造血
  • 克隆進化與臨床特徵
  • 鑑別診斷與預後
  • PMF 管理與治療

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