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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 072011_pmf-jak-inhibitors-splenectomy

PMF：JAK 抑制劑、脾切除與脾臟/症狀管理

歷史細胞毒性治療 (historical cytotoxic therapy)

  • Busulfan、melphalan、羥基尿素 (hydroxyurea) → 偶爾脾臟 ↓ + 症狀緩解
    • 反應短暫（中位 4.5 個月）；維持治療中僅 16% 持續緩解
    • 血液學毒性 (hematologic toxicity) 限制治療時間

Ruxolitinib（JAK1/JAK2 抑制劑）

  • 2011 年 FDA 核准用於中/高風險 MF
  • 第 I/II 期：最適起始劑量 15 mg BID；DLTs (dose-limiting toxicities) = 血小板 (platelet) 減少、貧血 (anemia) 惡化
    • 劑量依賴性抑制 JAK2 突變及非突變患者之 phospho-STAT3
    • 52% 達 >50% 脾臟 ↓ 超過 12 個月，不論 JAK2 狀態
    • 劇烈症狀改善與 ↓ 發炎細胞因子 (inflammatory cytokine) 相關（經由 JAK1 抑制）

COMFORT-1（美國/加拿大/澳洲：ruxolitinib vs 安慰劑）

  • 納入標準：中-2/高風險 MF（IPSS）；血小板 >100K；脾臟 ≥5 cm 肋骨弓下
  • 主要終點：24 週達 ≥35% SVR (spleen volume reduction) → 41.9% rux vs 0.7% 安慰劑
    • 反應維持 ≥48 週者 67%
  • 13 例死亡（rux）vs 24 例死亡（安慰劑）→ 輕度存活優勢
  • 3/4 級：貧血 45.2%、血小板 (platelet) 減少 12.9%；因此停藥罕見
  • 5 年追蹤：持續治療者脾臟/症狀反應耐久；無新增/非預期毒性
    • 但 3 年停藥率 50%；可能伴隨 EMH (extramedullary hematopoiesis) 之白血病轉變風險

COMFORT-2（歐洲：ruxolitinib vs BAT）

  • 48 週主要終點：28% rux vs 0% BAT 達 ≥35% SVR (spleen volume reduction)
    • 48 週時觸及脾臟平均 ↓ 56% vs BAT ↑ 4%
  • 生活品質劇烈改善（疾病特異性工具）
  • 侷限：骨髓纖維化 (myelofibrosis)/骨硬化 (osteosclerosis) 最小逆轉；JAK2V617F 等位基因負荷無顯著 ↓；無標誌 CGAs (cytogenetic abnormalities) 喪失 → 不改變潛在腫瘤潛能

Ruxolitinib 停藥症候群

  • 突然停用 → 快速脾腫大 (splenomegaly)、↑ 細胞減少 (cytopenia)、急性症狀復發、血動力學 (hemodynamic)/肺部失代償（可能致命）
  • 建議：漸進式遞減 ± 短期皮質類固醇 (corticosteroid) 遞減

感染 (infection)

  • ↑ 風險：皰疹帶狀皰疹 (herpes zoster) 復發、弓蟲病 (toxoplasmosis)、隱球菌肺炎 (cryptococcal pneumonia)、單純皰疹病毒 (herpes simplex virus) 復發、乙肝 (hepatitis B) 復發、播散性結核 (disseminated tuberculosis)
  • 影響先天 + 適應性免疫（NK (natural killer) 細胞、樹突狀細胞 (dendritic cell)、T 細胞）
  • 無與侵襲性淋巴增殖腫瘤 (aggressive lymphoproliferative disorder) 確認關聯（儘管初期顧慮）

安全使用

  • 血小板 ≥50 × 10⁹/L 患者安全（FDA 標籤已擴展）
  • 無症狀患者脾腫大有限者不需要（不改變疾病過程）

Fedratinib（選擇性 JAK2 抑制劑）

  • 2019 年 8 月 FDA 核准用於血小板 ≥50K 之中-2/高風險 MF；第一線或 ruxolitinib 二線
  • 可於無遞減情況下自 ruxolitinib 轉換 (switch)

JAKARTA（第 III 期：fedratinib 400/500 mg vs 安慰劑）

  • n=289；主要終點：24 週 ≥35% SVR (spleen volume reduction)
    • 36%（400 mg）/ 40%（500 mg）vs 1% 安慰劑（P <0.001）
    • MFSAF (Myelofibrosis Symptom Assessment Form) ↓ 50%：36%/34% vs 7% 安慰劑
  • JAK2V617F VAF (variant allele frequency) 無明顯 ↓
  • 不良事件：貧血 (anemia)（最常見血液學）；GI (gastrointestinal) 毒性（噁心、腹瀉—隨時間 ↓）
  • 韋尼克腦炎 (Wernicke encephalopathy)：500 mg 組 4 例患者 → 2013 年 FDA 臨床暫停
    • 獨立審查：僅 1 例確診病例（臨床 + MRI）
    • FDA 黑盒警告；建議預防性硫胺素 (thiamine)

JAKARTA-2（第 II 期：ruxolitinib 抗性/不耐受 MF 中之 fedratinib）

  • n=97；24 週時 SVR (spleen volume reduction) 31%、症狀反應 27%（ITT）
  • 因 FDA 臨床暫停早期停止；無長期追蹤

Momelotinib（JAK1/JAK2 + ACVR1 抑制劑）

  • 亦抑制 ACVR1 → ↓ 肝細胞 hepcidin → ↑ 鐵動員 → 刺激紅血球 (erythrocyte) 生成
  • SIMPLIFY-1（momelotinib vs ruxolitinib，未治療）：
    • 達 SVR35% (spleen volume reduction ≥35%) 非劣效主要終點（26.5% vs 29.0%）
    • TSS50% (total symptom score reduction ≥50%) 非劣效未達
    • TI (transfusion independence)：66.5% momelotinib vs 49.3% ruxolitinib（名目 P <0.001）
  • SIMPLIFY-2（momelotinib vs BAT，先前 JAK 抑制劑）：
    • SVR35% 未達（7% vs 6%）
    • 24 週 TI：43% vs 21%（P = 0.0012）
  • MOMENTUM（第 III 期）：ruxolitinib 後貧血 MF 中之 momelotinib vs danazol

Pacritinib（JAK2/FLT3/IRAK1 抑制劑）

  • 骨髓抑制最小；適合血小板 (platelet) 減少患者
  • PERSIST-1（JAK 抑制劑未治療，n=327）：24 週時 SVR35% (spleen volume reduction ≥35%) 19% vs 5% BAT
  • PERSIST-2（血小板 ≤100K，允許先前 rux）：因 FDA 臨床暫停而停止（心臟 (cardiac)/出血 (hemorrhage) 事件）
    • ITT n=221；200 mg BID 劑量顯示效果
  • PAC 203（rux 失敗、血小板 <100K）：200 mg BID → SVR35% 17% + 症狀改善
  • PACIFICA（第 III 期）：血小板 <50K MF 中之 pacritinib vs 醫生選擇

血小板 (platelet) 減少症 (thrombocytopenia) 管理

血小板 50–100K

  • 排除 B₁₂/葉酸 (folate) 缺乏、化療 (chemotherapy) 抑制
  • 羥基尿素 (hydroxyurea)（若明顯脾腫大 → 可能 ↑ 血小板，脾臟 ↓ 時）
  • 沙利度胺或來那度胺 + 潑尼松（來那度胺更骨髓抑制）
  • 泊馬度胺：22% 血小板反應（第 III 期）；基線 >50K 時血小板 ↑ 58%（第 II 期）
  • 潑尼松單獨：30%–40% 反應
  • 血小板 ≥50K 時 Ruxolitinib 安全；持續血小板減少 → 劑量 ↓ 或停用
  • Pacritinib（PACIFICA 試驗）用於血小板 <50K

血小板 20–50K

  • IMiDs (immunomodulatory agents) + 潑尼松：血小板很少有意義升高
  • 大多臨床試驗需血小板 >50K
  • 危及生命之出血 (life-threatening hemorrhage)：積極血小板輸注 + 脾切除
  • Pacritinib（第一線）或 AVID200（post-JAK 抑制劑）作為試驗選項

血小板 <20K

  • 選項很有限；治療取決於臨床圖景（專注出血）
  • 血小板 <10K 伴隨黏膜出血 (mucosal bleeding) 或危及生命出血時血小板輸注
  • 類固醇 (corticosteroid)：偶爾改善
  • 脾切除 (splenectomy)：20%–30% 顯著血小板升高（圍手術期積極輸注支持）
    • 發病率 15%–30%；死亡率 ~10%（機構依存）
    • 脾切除後：肝臟 EMH (extramedullary hematopoiesis)（肝腫大）→ 可能需 HU (hydroxyurea)/busulfan/cladribine/JAK2 抑制劑
  • HSCT 適格 → 考慮立即移植
  • 極度血小板減少 + 白血病轉變徵象 → 地西他濱 (decitabine)/阿紮胞苷 (azacitidine) + 血小板支持 → allo-HCT 若可能

脾臟照射 (splenic irradiation)

  • 最後手段（post-JAK2 抑制劑時代）
  • 分次 0.15–1 Gy（每日或每週 2–3 次）；總計 2.5–6.5 Gy/療程
  • 反應短暫（平均 3.5 個月）；顯著血液學毒性 (hematologic toxicity)
  • 仍對以下有用：急性脾痛、EMH (extramedullary hematopoiesis) 植入物引起腹水
  • 延長細胞減少 (cytopenia)：不可預測、劑量獨立

EMH (extramedullary hematopoiesis) 放射治療 (radiotherapy)

  • 用於症狀性肝腫大 (hepatomegaly)、腹膜 (peritoneal)/胸膜 (pleural) 植入物、肺部 EMH、器官功能障礙
  • 低劑量（20–25 cGy/天）因骨髓敏感性
  • 替代方案：腹膜內糖阿糖胞苷 (cytarabine) 用於腹水
  • 低劑量單分次全肺放療用於肺動脈高血壓 (pulmonary arterial hypertension)

脾切除 (splenectomy)

  • 可行選項用於：溶血 (hemolysis)、血小板 (platelet) 減少、疼痛脾腫大、反覆脾梗塞 (splenic infarction)、門脈高血壓 (portal hypertension) 對其他治療抗性、細胞減少 (cytopenia) 阻止化療 (chemotherapy)/JAK2 抑制劑使用
  • 發病率 15%–30%；死亡率 ~10%
  • 脾切除後：肝腫大 (hepatomegaly)（16%）、明顯血小板增多（22%）→ 以 JAK 抑制劑控制
  • HCT 前不必須（即使廣泛脾腫大 >30 cm 不延長移植）
    • HCT 前脾切除：更快造血恢復但圍手術期恢復延長；可能 ↑ 復發風險

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