概述、流行病學與診斷標準

分類

• 成人 MDS/MPN 重疊症候群（4 亞型）：
  • CMML（慢性骨髓單核細胞白血病 (chronic myelomonocytic leukemia)）
  • aCML（非典型慢性骨髓白血病 (atypical chronic myeloid leukemia)）
  • MDS-MPN-RS-T（MDS/MPN 伴環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts) 與血小板增多症）
  • MDS-MPN-U（MDS/MPN 未分類）
• 小兒症候群：
  • JMML（幼兒骨髓單核細胞白血病 (juvenile myelomonocytic leukemia)）

歷史背景

• 歷史上分類為 MDS 或 MPN
• 2002：WHO 指定 MDS-MPN 重疊症候群為獨立分類
  • 認可這些骨髓惡性腫瘤獨特特徵
• MDS/MPN 亞型之共有突變強調相互關聯本質

臨床挑戰

• 診斷挑戰：
  • 罕見疾病 → 準確 Dx 困難
  • 常需轉介至三級醫療中心
  • 需有經驗之血液病理學家 + 臨床醫師
• 治療挑戰：
  • 臨床研究缺乏
  • 新型治療方法有限
  • Tx 多借自 MDS 或 MPN 治療
• 預後：
  • 通常預後不佳
  • 分子/病理生物學理解進展 → 新型治療可能性

一般流行病學

• MDS-MPN 重疊症候群之流行病學整體描述不足

CMML

• 最常見 MDS-MPN 重疊症候群
• 發生率：每 100,000 人 0.35 例
• 年齡：發生率隨年齡明顯 ↑（SEER 資料）
• 性別：男性優勢
• 種族：歐洲血統者 > 黑人或亞洲/太平洋島民

aCML

• 流行病學資料有限
• 輕微男性優勢
• 發病中位年齡：69 歲

MDS/MPN-RS-T 與 MDS/MPN-U

• 無已發表流行病學資訊

JMML

• 發生率：每年每百萬 1.2 例
• 占兒童白血病約 2%
• 性別：男性 > 女性
• 年齡：約 50% 病例發生於嬰幼兒

一般診斷特徵

• 診斷特徵 = 骨髓細胞異形 + 骨髓增殖混雜
  • 異形特徵：類似傳統 MDS 特徵
  • 涉及 ≥1 造血譜系
  • 骨髓增殖成分：
    • CMML：單核細胞增多
    • MDS-MPN-RS-T：血小板增多
    • aCML：顆粒球增加

診斷方法

• 需整合方法：
  • 臨床表現
  • 實驗室資料
  • 週邊血液形態學評估
  • 骨髓切片 (bone marrow biopsy) 形態學評估
  • 細胞遺傳學 (cytogenetics)
  • 骨髓基因突變分析

特殊考量

• Dx 應於任何治療 前 確立
• 必須排除其他遺傳定義骨髓腫瘤
  • 使用細胞遺傳學分析
  • 使用分子測試
• MDS-MPN 重疊症候群頻繁 = 排除診斷

臨床表現

• 異常血球計數：
  • ≥1 譜系血球減少（MDS 成分）或
  • ≥1 譜系血球增多（MPN 成分）
• 特定血球計數特徵：
  • 單核細胞計數 → 關聯 CMML
  • 嗜酸性球增多 → 可能暗示骨髓惡性腫瘤伴 PDGFRA、PDGFRB 或 FGFR1 異常
  • 嗜鹼性球增多 → 可能暗示 CML 而非 MDS-MPN

症狀

• MDS 症狀：
  • 疲勞
  • 頻繁感染 (infection)
  • 出血/瘀傷
• MPN 特徵：
  • 全身症狀
  • 髓外造血 (extramedullary hematopoiesis)（常表現為脾臟 (spleen) 腫大）
• 譜系：從無症狀至衰弱症狀

定義

• 特徵為持續單核細胞增多 + 骨髓 (bone marrow) 細胞異形 (dysplasia)
• 單核細胞增多定義：
  • 絕對單核細胞計數 >1 × 10⁹/L

  • WBC 分類中 10% 單核細胞

  • 持續 ≥3 個月

診斷檢查

• 骨髓 (bone marrow) 檢查對排除 AML 關鍵
  • CMML：母細胞 (blast) 百分比 <20%
  • AML：母細胞 (blast) 百分比 ≥20%
• 必須排除反應性單核細胞增多：
  • 慢性感染 (chronic infection)
  • 自體免疫疾病
  • 藥物反應
• 必須排除其他伴單核細胞增多之骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤：
  • CML
  • primary-myelofibrosis
  • MDS

WHO 診斷標準（表 73.1）

• 持續 PB 單核細胞增多 ≥1 × 10⁹/L，單核細胞 ≥WBC 計數 10%
• 不符合 WHO BCR-ABL1+ CML、PMF、PV 或 ET 標準
• 無 PDGFRA、PDGFRB 或 FGFR1 重排或 PCM1-JAK2 證據
  • 伴嗜酸性球 (eosinophil) 增多病例應特別排除
• 血液與骨髓 (bone marrow) 中 <20% 母細胞 (blast)
• ≥1 骨髓 (bone marrow) 譜系中異形成 (dysplasia)
  • 若骨髓 (bone marrow) 異形成 (dysplasia) 缺乏/最小，仍可確立 Dx 若：
    • 獲得性克隆細胞遺傳學或分子遺傳學異常存在
    • 或
    • 單核細胞增多持續 ≥3 個月 且 所有其他原因已排除

亞型

• 基於週邊血液 WBC 計數：
  • MPN-CMML：WBC ≥13 × 10⁹/L
  • MDS-CMML：WBC <13 × 10⁹/L

骨髓特徵

• 典型高細胞性伴骨髓 (bone marrow) 增殖 + 單核細胞增多
• 異形成 (dysplasia)：
  • 常見於 3 譜系
  • 於巨核細胞 (megakaryocyte) 譜系更常見與明顯
  • 小巨核細胞 (micromegakaryocyte) + 小巨核細胞 (micromegakaryocyte) 伴低葉核 = 突出特徵（圖 73.1）
• 替代 Dx 標準（異形成 (dysplasia) 不明顯時）：
  • 偵測細胞遺傳學或骨髓 (bone marrow) 突變異常
  • 或
  • 持續單核細胞增多無次發原因
• 輕微骨髓纖維化 (bone marrow fibrosis) 非罕見

其他特徵

• 漿樣樹突狀細胞 (plasmacytoid dendritic cell, PDC) 增殖（CD123 陽性）：
  • 觀察於 20% 病例
  • 非特異性發現（可見於其他骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤）
• CMML = 最常見伴 全身性肥大細胞增多症 (systemic mastocytosis) 之骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤

寡單核細胞 CMML

• 最近描述之實體
• 特徵：
  • 血液單核細胞 ≥WBC 10%
  • 不伴 絕對單核細胞計數 >1 × 10⁹/L
• 相較於 CMML：
  • 典型年輕
  • 較低 WBC
  • 較低絕對嗜中性球計數
• 分子簽徵：
  • 類似 CMML
  • ASXL1、TET2、SRSF2 突變
• 進展：
  • 約 40% 進展至明顯 CMML
  • 中位時間：12 個月
• 分類：代表 CMML 不完全型，非 MDS 型

定義

• 左移性嗜中性球白血病 (neutrophilic leukemia) 細胞增多
• 嚴重的顆粒球 (granulocyte) 生成不良 (dysgenesis)

• 週邊血液中 10% 未成熟骨髓前驅細胞

• 缺乏 BCR-ABL1 融合蛋白 (fusion protein)（區別於 CML）

臨床特徵

• 貧血 (anemia) 與血小板減少症 (thrombocytopenia) 常見
• 嗜鹼性球 (basophil) 增多與嗜酸性球 (eosinophil) 增多 非 典型
  • 若出現 → 考慮其他骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤
• 常伴髓外 (extramedullary) 疾病呈現
  • 尤其脾臟 (spleen) 與肝臟 (liver)

鑑別診斷

• 必須排除：
  • CMML（呈現單核細胞增多）
  • CML（BCR-ABL1 陽性）

WHO 診斷標準（表 73.2）

• 週邊血液白血球增多 (leukocytosis)（WBC ≥13 × 10⁹/L）
  • 2/2 ↑ 嗜中性球 (neutrophil) + 前驅細胞伴顯著顆粒球 (granulocyte) 生成不良 (dysgenesis)
• 嗜中性球 (neutrophil) 前驅細胞（早幼粒細胞、髓細胞、後髓細胞）≥白血球 10%
• 無 Ph 染色體或 BCR-ABL1 融合基因 (fusion gene)
• 不符合 PV、ET 或 PMF 標準
• 無 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排或 PCM1-JAK2 證據
• 最小絕對嗜鹼性球 (basophil) 增多；嗜鹼性球 (basophil) 通常 <白血球 2%
• 無或最小絕對單核細胞增多；單核細胞通常 <白血球 10%
• 高細胞性骨髓 (bone marrow) 伴顆粒球 (granulocyte) 增殖 + 顆粒球 (granulocyte) 異形成 (dysplasia)
  • 伴或不伴紅系 + 巨核細胞 (megakaryocyte) 譜系異形成 (dysplasia)
• 血液與骨髓 (bone marrow) 中 <20% 母細胞 (blast)

骨髓特徵（圖 73.2）

• 高細胞性伴骨髓 (bone marrow) 增殖
• 高骨髓 (bone marrow) 對紅系（M:E）比率
• 異形成 (dysplasia) 造血
• PB 中未成熟骨髓前驅細胞存在區別於 CNL
• 顆粒球 (granulocyte) 異形成 (dysplasia)
• 紅系 + 巨核細胞 (megakaryocyte) 異形成 (dysplasia) 亦常見

分子特徵

• 特徵性關聯 SETBP1 與/或 ETNK1 突變
• CSF3R 突變於 <10% 患者
  • CSF3R 存在 + 骨髓異形成缺乏 + 未成熟骨髓前驅細胞缺乏 → 暗示 CNL 而非 aCML
• MPN 突變（JAK2、MPL、CALR）傾向排除 aCML Dx

臨床表現

• 血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms)：
  • 偏頭痛 (migraine)
  • 紅斑性肢端疼痛症 (erythromelalgia)
  • 感覺異常 (paresthesia)
• 2/2 貧血 (anemia) 之疲勞
• 部分患者無症狀呈現
  • 常規檢驗顯示血小板增多 (thrombocytosis) + 貧血 (anemia)

WHO 診斷標準（表 73.3）

• 貧血 (anemia) 伴紅系譜系異形成 (dysplasia)
  • 伴或不伴多譜系異形成 (dysplasia)
• ≥15% 環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts)
• <PB 中 1% 母細胞 (blast)
• <骨髓 (bone marrow) 中 5% 母細胞 (blast)
• 持續血小板增多症 (thrombocytosis)，血小板計數 ≥450 × 10⁹/L
• SF3B1 突變存在
  • 或 缺乏 SF3B1 突變時：
    • 無可解釋 MDS/MPN 特徵之近期細胞毒性或生長因子治療歷史
• 無 BCR-ABL1 融合基因 (fusion gene)
• 無 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 或 PCM1-JAK2 重排
• 無 t(3;3)(q21;q26)、inv(3)(q21q26) 或 del(5q)
• 無 MPN、MDS（MDS-RS 除外）或其他 MDS-MPN 型之前驅歷史

分子特徵

• SF3B1（剪接體突變）與 MPN 驅動突變共同突變（尤其 JAK2V617F）
  • 在適當臨床背景下高度暗示 MDS-MPN-RS-T

鑑別診斷

• 區別於環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts) 之 MDS（必要）：
  • MDS 伴 RS：缺乏血小板增多 (thrombocytosis)
  • MDS 伴 RS：低葉核非典型巨核細胞 (megakaryocyte)
  • MDS-MPN-RS-T：高葉核非典型巨核細胞 (megakaryocyte)（圖 73.3）
• 環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts) 之非克隆性疾病：
  • 鉛或鋅毒性
  • 銅或吡哆醛缺乏
  • 藥物：linezolid、isoniazid
  • 過量酒精使用
  • 先天性含鐵血紅素細胞 (sideroblast) 貧血 (anemia)

血小板增多症 (thrombocytosis) 之反應性原因（必須排除）：

• 感染 (infection)
• 風濕病狀況
• 近期創傷/手術
• 失血
• 鐵缺乏
• 溶血 (hemolysis)

骨髓特徵（圖 73.3）

• 高細胞性伴巨核細胞 (megakaryocyte) 增殖
• 巨核細胞 (megakaryocyte)：高葉核 + 非典型伴部分異形性形式
• 突出紅系生成不良 (dysgenesis)
• 特徵：>15% 環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts) 存在

定義

• 定義上為排除診斷
• 臨床表現變異廣泛

WHO 診斷標準

• ≥1 異形 (dysplasia) 譜系
• 骨髓 (bone marrow) 與/或週邊血液中 <20% 母細胞 (blast)
• 無 BCR-ABL1（定義 CML）
• 無涉及 PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 融合基因 (fusion gene)
  • 這些定義嗜酸性球 (eosinophil) 關聯骨髓 (bone marrow)/淋巴惡性腫瘤
• 異形 (dysplasia) + 增殖特徵
• 不 符合 CMML、JMML、aCML 或 MDS-MPN-RS-T Dx 標準

臨床背景

• MDS-MPN 重疊症候群之「垃圾桶」分類
• 可包括將最終演進至之患者：
  • 明確 MPN/MDS 重疊症候群
  • 罕見 MPN 型伴異形性變化無已記錄慢性期

分子特徵

• 突變景觀異質性
• 最常見突變：
  • ASXL1（最常見）
  • TET2
  • SRSF2
• JAK2 突變於高達 30% 患者
  • 於 MDS 中罕見
  • JAK2 突變 + 異形 + 無其他 MDS-MPN 特徵 → 強力暗示 MDS-MPN-U
• 特殊考量：
  • MDS 伴孤立 del(5q) + JAK2V617F
  • 更佳分類為「伴孤立 del(5q) 與同時 JAK2V617F 之 MDS」而非 MDS-MPN-U

診斷挑戰

• 診斷標準相較其他具嚴格定義 MDS-MPN 重疊症候群定義不良
• 誤分類常見
• 與專家血液病理學家諮詢對適當 Dx 必要（圖 73.4）

概述

• 罕見 MPN/MDS 重疊症候群
• 幾乎完全發生於嬰幼兒與年幼兒童
• 特徵為侵襲性臨床過程

關鍵特徵

• 單核細胞 + 顆粒球 (granulocyte) 增殖
• 器官浸潤伴顯著脾臟 (spleen) 腫大
• RAS-ERK-pathway 中之啟動突變（圖 73.5）

RAS 訊號傳遞路徑

• RAS 訊號傳遞蛋白：
  • 小 GTPase 分子
  • 普遍表現
  • 調節增殖 (proliferation)、存活、分化 (differentiation)
• RAS 路徑啟動 → 刺激：
  • RAF-MEK-ERK-pathway
  • PI3K-AKT-mTOR-pathway

分子遺傳學

• 突變占約 90% JMML 病例：
  • PTPN11
  • NRAS
  • KRAS
  • CBL
  • NF1
• 這些標準 RAS 突變 → 5 臨床上 + 生物學不同 JMML 亞型
• RASopathies：
  • RAS 家族基因中之發芽層突變
  • 臨床上不同之遺傳症候群族群

PTPN11 關聯 JMML

• 頻率：最常見突變（約所有病例 40%）
• 基因產物：
  • PTPN11 編碼 SHP-2 (Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2)
  • 細胞質蛋白酪胺酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase)
  • 雙特異性磷酸酶 (dual-specificity phosphatase)
  • 包含 2 串聯 SH-2 結構域 (domain)（N 端）+ 催化 PTP 結構域 (domain)（C 端）
• 突變型：所有功能增強錯義突變
  • 導致組成型 RAS 啟動
• 臨床特徵：
  • 呈現時年齡較大
  • 更侵襲性過程

NRAS 與 KRAS 關聯 JMML

• 頻率：出現於約 25% JMML 病例
• 突變型：
  • 雜合體體細胞 RAS 突變
  • 鎖定 RAS 於活躍 GTP 結合態
  • 減少 GTPase 活性
• NRAS 突變 JMML：
  • 高度變異臨床表現 + 過程
  • 部分年幼嬰幼兒：溫和過程伴自發性血液學改善
  • 觀察期：2-4 年追蹤
• KRAS 突變 JMML：
  • 特別侵襲性型
• Noonan 症候群之關聯：
  • 小比例具 NRAS 或 KRAS 突變
  • KRAS 突變關聯更嚴重智能障礙

CBL 關聯 JMML

• 頻率：約 15% JMML 病例
• 基因功能：
  • CBL 編碼 Cbl 蛋白家族成員
  • 功能為 E3 泛素連接酶
• CBL 症候群：
  • 常染色體顯性發育疾病
  • 發芽層錯義 CBL 突變
  • 臨床特徵：
    • 成長受損
    • 發育延遲
    • 隱睪症
    • 血管炎
    • 發展 JMML 之易感性
• 臨床過程：
  • 多數個體經歷 JMML 自發性緩解
• 分子機制：
  • JMML 標本特徵為 nl CBL 對偶體喪失
  • 喪失透過獲得性同向二倍體發生

NF1 關聯 JMML

• 頻率：約 10% JMML 病例
• 基因位置：17q11.2 染色體
• 基因產物：
  • NF1 編碼神經纖維瘤病蛋白
  • GTPase 啟動蛋白
  • 作為 RAS 功能之負模調節劑
• 分子機制：
  • nl NF1 對偶體喪失於白血病細胞 → RAS 過度活動

發芽層 vs. 體細胞突變

• 重要性：發芽層突變可關聯：
  • 暫時性 MPN
  • 可能自發性緩解
• 診斷方法：
  • 搜尋非造血組織（如成纖維細胞）中特徵突變
  • 決定 RAS 路徑突變之發芽層 vs. 體細胞性質

WHO 診斷標準（表 73.4）

臨床表現

• 兒童常於呈現時病情頗重
• 疾病特徵 2/2 骨髓 (bone marrow) + 器官浸潤
• 常見呈現症狀：
  • 發熱 (fever)
  • 發育不全 (failure to thrive)
  • 脾臟 (spleen) 腫大
• 其他表現：
  • 肝臟 (liver) 腫大 (hepatomegaly)
  • 肺牽涉 2/2 白血病浸潤
    • 症狀：咳嗽、呼吸困難
    • 胸部 X 光異常發現
• 血液檢查：
  • 白血球增多 (leukocytosis) 伴單核細胞增多
  • 血小板減少症 (thrombocytopenia)
  • 小量母細胞 (blast) 可見於 PB

初始評估

• 懷疑 MDS-MPN 於具兩者表型性質之患者：
  • 骨髓 (bone marrow) 衰竭 且
  • 骨髓 (bone marrow) 增殖

必要檢查

• 骨髓切片 (bone marrow biopsy) 對 Dx 必要
  • 區別不同 MDS-MPN 診斷
  • 排除其他骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤
  • 決定 MDS-MPN 重疊症候群型
• 經驗豐富之血液病理學家組織病理學審視對適當 Dx 關鍵
• 所有患者：CML 排除強制
  • BCR-ABL1 PCR (polymerase chain reaction)

CMML 診斷考量

• 最常見 MDS-MPN
• 診斷上具挑戰性
• 單核細胞增多見於：
  • 其他相關血液疾病
  • 反應性原因：
    • 慢性感染 (chronic infection)
    • 自體免疫疾病
    • 全身性發炎過程 (systemic inflammatory process)
• 必要文件：
  • 持續單核細胞增多 ≥3 個月
  • 除非 克隆細胞遺傳學或分子標誌存在：
    • TET2、SRSF2、ASXL1、SETBP1

aCML 診斷考量

• 考慮於嗜中性球增加患者
• 區分特徵：>10% 未成熟骨髓細胞
• 與 CNL 鑑別診斷：
  • 兩者均具高頻率 CSF3R 突變
  • 區分特徵：
    • ≥10% 未成熟顆粒球 → 強力傾向 aCML
    • <10% 未成熟顆粒球 + >80% 嗜中性球/桿狀核 → 傾向 CNL

MDS/MPN-RS-T 診斷考量

• 特徵為：
  • 血小板增多
  • 並時貧血
  • 環狀含鐵血紅素細胞
• 區別於 ET

MDS/MPN-U

• 具 MDS + MPN 特徵病例
• 不 符合任何 MDS-MPN 亞型 WHO Dx 標準
• 「大雜燴」分類