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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 073002_pathogenesis-prognosis

病程與預後

病程與分子特徵

共有致病機制

  • MDS/MPN 重疊症候群共享多步致病 (multistep pathogenesis)
    • 初始改變於典型關聯 MDS 之基因
    • 後續追加其他基因類別特徵突變
  • MDS/MPN 中常見突變基因
    • 表觀遺傳學調控：TET2、ASXL1、DNMT3A、EZH2
    • 轉錄調控：RUNX1
    • 轉錄後調控：剪接體突變 (splicing mutations)（SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2）
    • 訊號傳遞路徑：JAK-STAT-pathway（JAK2）
    • 細胞遺傳學：細胞遺傳學 (cytogenetics)
  • TP53 突變
    • MDS 與 AML 中常見
    • MDS/MPN 重疊症候群中甚罕見（MDS-MPN-U 除外達 10%）
  • 367 成人 MDS/MPN 患者突變頻率（圖 73.6）
    • 最常見：ASXL1（51%）、TET2（45%）、SRSF2（35%）、SF3B1（24%）、JAK2（19%）、EZH2（17%）、RUNX1（17%）、SETBP1（15%）、NRAS（13%）、CBL（13%）、KRAS（10%）
    • MDS-MPN-RS-T 相較其他亞型具較低平均變異數
    • 亞型富集突變：
      • SF3B1：幾乎所有 MDS-MPN-RS-T 患者
      • ASXL1：幾乎所有 aCML 患者

CMML 與 JMML：不同遺傳機制導致單核細胞增多

  • 單核細胞增多 = CMML 與 JMML 特徵
  • CMML 病程：
    • 疾病前狀態：獲得啟動突變（最頻繁 TET2、SRSF2、ASXL1 或 Ras 路徑基因）
      • → ↑ 骨髓 (bone marrow) 中單核細胞前驅與單核細胞生成
    • 疾病呈現：需額外第二次打擊突變
      • Ras 路徑突變 → MPN-CMML（更增殖亞型）
      • 額外 MDS 關聯突變 → MDS-CMML 表型（異形成 (dysplasia)）
  • TET2 小鼠模型：
    • TET2 刪除 → ↑ Lin−Sca-1+c-Kit+（LSK）細胞池
      • ↑ 造血幹細胞 (hematopoietic stem cell) 再構造容量 (reconstituting capacity)
      • 異常分化 (differentiation) → 單核細胞/顆粒球 (granulocyte) 譜系
    • 小鼠發展骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤似 CMML
    • → TET2 功能為腫瘤抑制因子調控 HSC 分化 (differentiation)

JMML：Ras 路徑突變

  • JMML 特徵為發芽層或體細胞 Ras 路徑突變
  • 發芽層突變（RASopathies）：
    • NF1（發芽層 NF1 突變）
    • Noonan-syndrome（發芽層 PTPN11、NRAS 或 KRAS 突變）
    • CBL-syndrome（發芽層 CBL1 突變）
    • 發芽層 PTPN11 突變：相較體細胞更弱功能增強
  • 體細胞 Ras 突變：
    • 可發生極早生活期，甚至 子宮內 (in utero)
    • 研究：JMML 患者 2-19 歲 → 出生時乾血（Guthrie 卡）顯示 PTPN11、NRAS、KRAS 獲得突變
      • → JMML 克隆起源於 子宮內 (in utero)
  • 互斥性：RASopathy 基因（PTPN11、NRAS、KRAS、CBL、NF1）互斥
    • → 任一基因突變充分驅動 JMML 表型
  • 微環境貢獻：
    • 缺乏 5 個 Ras 路徑突變患者：骨髓 (bone marrow) 微環境異常 Ras 訊號傳遞 (signal transduction) 可 → JMML
    • 小鼠模型：骨髓基質細胞（非造血細胞）中 PTPN11 突變 → 表型與造血細胞 PTPN11 之 JMML 難以區別

JMML 白血病幹細胞起源

  • LSC 異質性（Louka et al.，使用原發標本、流式細胞術 (flow cytometry)、單細胞 RNA-seq）：
    • 顆粒球 (granulocyte) 單核細胞前驅（GMP：Lin-CD34+CD38-CD90+CD45RA-）在 JMML 中異常 ↑
    • 新穎雙陽性細胞群（Lin-CD34+CD38-CD90+CD45RA+）在 JMML 中異常 ↑
    • 體內 (in vivo) 異種移植 (xenotransplantation)：LSC 位於 JMML HSC 隔間 + GMP + 雙陽性群
  • 單細胞指數分選 (index sorting)（Lin-CD34+ 幹細胞）+ 菌落基因型 (colony genotyping)：
    • JMML HSC 與前驅細胞含克隆占優 Ras 路徑突變
    • 亞克隆伴額外標準骨髓 (bone marrow) 突變：ASXL1、SETBP1、單體 7
  • 克隆演進模型（圖 73.7）：
    • Ras 路徑中「第一次打擊」
    • → 隨後額外打擊 → 表型異質化 (heterogeneity) HSC 池

MDS/MPN-RS-T 病程

  • MDS-MPN-RS-T 發展類似 MDS-RS
    • 初始突變：SF3B1（85-95% 患者具此突變）
    • 第二突變：最常見 JAK2V617F (V617F mutation)
      • → 轉化 MDS-RS 為 MDS-MPN-RS-T 表型

aCML 與 MDS/MPN-U 病程

  • aCML 與 MDS-MPN-U 不緊密遵循上述致病典範
    • MDS-MPN-U 尤其難定義 2/2 異質性
  • 177 成人 MDS/MPN 患者研究：
    • aCML 與 CMML 間相似性
    • MDS-MPN-RS-T：不同轉錄組
    • MDS-MPN-U：兩種疾病特徵
  • 基因體重分類研究（367 成人患者）：
    • 61% MDS-MPN-U 病例基因體重分類為另一 MDS/MPN 亞型（儘管未符合病理 Dx 標準）
    • CMML 類似：共變異 SRSF2 +（TET2 或 RUNX1）→ 血液學參數類似 CMML（單核細胞增多）
    • aCML 類似：共變異 ASXL1 + SETBP1 → 血液學特徵類似 aCML
    • MDS-MPN-RS-T 類似：SF3B1 + JAK2 突變 → ↑ 環狀含鐵血紅素細胞 + 優秀預後
    • → 基因體特徵對病理模糊 MDS-MPN-U 病例重分類有用

表觀遺傳學/轉錄因子突變

  • 表觀遺傳調控基因 在 MDS/MPN 重疊症候群中反覆突變
    • 最常見：DNMT3A、ASXL1、TET2、EZH2
    • 最頻繁突變轉錄因子 (transcription factor)：RUNX1
  • ASXL1：
    • MDS/MPN 重疊症候群中最常見/廣泛突變基因
    • 見於多數 aCML、CMML、MDS-MPN-RS-T 患者
    • 預後：遍及成人 MDS/MPN 重疊症候群預後通常不佳
  • TET2：
    • 見於各 MDS/MPN 亞型；CMML 中最常見
    • 預後：aCML 中預後較差
  • EZH2：
    • aCML 與 MDS-MPN-U 中最頻繁辨識
    • 預後：MDS-MPN-RS-T 與 MDS-MPN-U 中預後較差
  • RUNX1：
    • aCML 中最常見
    • 預後：CMML 與 aCML 中預後較差
  • DNMT3A：
    • 罕見；偶見於 MDS-MPN-RS-T

SETBP1

  • SETBP1 = DNA 結合蛋白影響組蛋白甲基化 (histone methylation) → 調控染色質易取性 (chromatin accessibility) 與基因表現 (gene expression)
  • 頻率：觀察於各 MDS/MPN 亞型
    • aCML 中最常見
    • JMML 中最少見
  • 特徵：功能增強突變
    • 關聯先進年齡
    • 關聯單體 7/del(7q)
  • 預後：預後不佳 + ↑ JMML、CMML、MDS-MPN-RS-T 中白血病轉化風險

JMML DNA 甲基化

  • 異常 DNA 甲基化 (methylation) = JMML 中顯著病原特徵
    • 4 特定 CpG 基因島之頻繁過度甲基化 (hypermethylation)：BMP4、CALCA、CDKN2B、RARB
  • 甲基化分類：高、中、低
    • 預後：與存活與 allo-HSCT 後復發關聯
      • 高甲基化：42% 5 年存活率
      • 低甲基化：72% 5 年存活率
    • 多變異數分析：DNA 甲基化 (methylation) 狀態保留獨立預後意義
  • 異常甲基化 (methylation) JMML 白血病細胞後代特有 → 早期病源性事件

剪接體突變

  • 剪接體儀器：大核糖核蛋白 (ribonucleoprotein, RNP) 複合物
    • 100+ 蛋白 + 5 小核蛋白
    • 自 pre-mRNA 移除內含子 (introns) → 準備蛋白質表現 (expression)
  • 機制：突變 → 異常蛋白質表現 (expression)
    • 假說：<20% 剪接蛋白受影響
    • 疾病 2/2 靶向腫瘤基因/腫瘤抑制因子功能性剪接獲得/喪失
  • 骨髓 (bone marrow) 惡性腫瘤中最常見剪接體突變：SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2
  • SRSF2：
    • CMML、aCML、MDS-MPN-U 中最常見突變
    • 預後角色（尤其 CMML）= 爭議
  • SF3B1：
    • 發生於高達 90% MDS-MPN-RS-T
  • U2AF1：
    • 關聯較差 overall-survival
  • ZRSR2：
    • CMML 中最常見
  • JMML：剪接體突變極罕見

細胞訊號基因突變

  • 細胞訊號路徑中突變基因通常促進增殖改變
  • 反覆突變基因：Ras 路徑 + MPN 驅動突變（壓倒性 JAK2V617F）
  • Ras 路徑突變：
    • 頻繁見於 CMML 與 aCML（較低頻率）
    • 與劣質預後關聯
  • JAK2 突變：
    • MDS-MPN-RS-T 中最常見
    • MDS-MPN-U 中罕見
    • CMML 中較小程度

風險分層與預後

慢性骨髓單核細胞白血病風險分層

  • CMML 臨床異質性 → 量身訂做風險分層對 Tx 決策必要
  • 多個 CMML 特異風險分層模型提議/驗證（圖 73.8）
    • 初始模型：基於臨床病理特徵
    • 近期模型：納入 CMML 關聯遺傳突變 + 預後影響
  • 三個分子整合模型：

CPSS（CMML 特異預後評分系統，2013）

  • 基於：
    • WHO 與 FAB 定義 CMML 亞型
    • CMML 特異細胞遺傳學異常
    • RBC 輸血依賴
  • 風險群（表 73.5）：
    • 低（0 點）：72 個月中位存活
    • 中（1 點）：31 個月
    • 高（2 點）：13 個月
    • 極高（≥3 點）：5 個月

CPSS-Mol（2016）

  • 納入突變：ASXL1、RUNX1、NRAS、SETBP1
  • 計算：
    1. CMML 遺傳評分：
      • 中度風險細胞遺傳學：1 點
      • 高風險細胞遺傳學：2 點
      • ASXL1 突變：1 點
      • NRAS 突變：1 點
      • RUNX1 突變：2 點
      • SETBP1 突變：1 點
    2. 遺傳風險：
      • 低：0 點
      • 中-1：1 點
      • 中-2：2 點
      • 高：≥3 點
    3. CPSS-Mol 評分 = 遺傳風險 + 臨床特徵：
      • 骨髓母細胞 ≥5%：1 點
      • WBC ≥13×10⁹/L：1 點
      • RBC 輸血依賴：1 點
  • 風險群：
    • 低（0）：未達
    • 中-1（1）：68 個月
    • 中-2（2-3）：30 個月
    • 高（≥4）：17 個月
  • 優勢：顯著改善預後準確度 → 4 不同預後隊群（存活 + AML 演進風險）

Mayo 預後模型（2013）

  • 基於 226 CMML 患者
  • 變數（各 1 點）：
    • AMC >10×10⁹/L
    • 血紅素 <10 g/dL
    • 血小板 ≤100×10⁹/L
    • 循環未成熟骨髓細胞存在
  • 風險群：
    • 低（0 點）：32 個月中位存活
    • 中（1 點）：18.5 個月
    • 高（≥2 點）：10 個月

Mayo 分子模型（MMM，2014）

  • 雙中心研究（n=466）→ 添加 ASXL1 突變至 Mayo 模型
  • 變數（各 1 點）：
    • Mayo 預後模型特徵（4 特徵）
    • ASXL1 移碼或無義突變
  • 風險群（4 預後獨立群）：
    • 低（0 點）：97 個月
    • 中-1（1 點）：59 個月
    • 中-2（2 點）：31 個月
    • 高（≥3 點）：16 個月

GFM 模型（骨髓異形成法國組）

  • 312 CMML 患者回溯分析
  • 5 獨立預後決定因素：
    • 年齡 >65 歲：2 點
    • 血紅素 <10 g/dL（女性）或 <11 g/dL（男性）：2 點
    • 血小板 <100×10⁹/L：2 點
    • WBC >15×10⁹/L：3 點
    • ASXL1 突變：2 點
  • 風險群：
    • 低（0-4 點）：未達
    • 中（5-7 點）：38.5 個月
    • 高（8-12 點）：14.4 個月

建議

  • 無關於最優 CMML 預後模型明確共識
  • 突變資料 反覆顯示對預後評估無價
  • 歐洲血液學會 + 歐洲白血病淨協會小組：
    • 建議任一 3 分子整合模型（CPSS-Mol、MMM、GFM）
    • 另外：若無突變資料，CPSS 或 MD Anderson 預後評分系統
  • 至統一方法：可行時使用分子引導方法以精化預後評估

MDS/MPN 重疊症候群關聯染色體異常

  • MDS/MPN 重疊症候群無特異細胞遺傳學 (cytogenetics) 異常
    • 最反覆染色體變異亦偵測於其他骨髓 (bone marrow) 疾病
  • 頻率 按亞型變異（表 73.6）：
    • CMML：約 30%
    • aCML：30-40%
    • MDS-MPN-RS-T：20%
    • MDS-MPN-U：50%
    • JMML：35%
  • 預後影響：基因體異常關聯所有重疊症候群劣質存活 除 aCML
  • 367 MDS/MPN 患者研究：
    • 異常核型 (karyotype)：29%
    • 複雜核型 (complex karyotype)（≥3 變異）：4%
    • 異常核型 (karyotype) 關聯所有亞型除 aCML 外劣質 OS
  • MDS-MPN-RS-T：細胞遺傳學 (cytogenetics) 異常罕見，但出現時 → 預後差

CMML 細胞遺傳學 (cytogenetics)

  • 最常見異常：
    • 三體 8（23%）
    • -Y（20%）
    • 單體 7/del(7q)（14%）
    • 三體 21（8%）
    • 20q 刪除 (deletion)（8%）
    • 衍生 3q（8%）
  • 西班牙團隊三層系統：
    • 低風險：nl 核型 (normal karyotype) 或 -Y → 35% 5 年 OS
    • 中：所有其他異常 → 26% 5 年 OS
    • 高風險：三體 8、7 號染色體異常、複雜核型 → 4% 5 年 OS
  • Mayo-French 系統（修正分類）：
    • 添加衍生 3q 至低風險群
    • 納入所有單體核型至高風險群
    • 中位 OS：
      • 低：41 個月
      • 中：21 個月
      • 高：3 個月

非典型慢性骨髓白血病預後

  • aCML：侵襲性疾病過程
    • 中位 OS：14-30 個月
    • AML 轉化率：40% 於 11-18 個月內
  • 不利預後因素（多變異數分析）：
    • 先進年齡
    • 進行性貧血 (anemia)
    • 白血球增多症 (leukocytosis)（週邊 WBC >50×10⁹/L）
    • ↑ 週邊血液未成熟前驅
    • 女性性別
    • SETBP1 與/或 TET2 突變存在
  • 細胞遺傳學 (cytogenetics)：
    • 最頻繁：三體 8（17-27%）、7 號染色體異常（6%）

MDS/MPN-RS-T 預後

  • MDS-MPN-RS-T：MDS/MPN 重疊症候群中最有利預後
    • 中位 OS：5-7 年
    • 白血病轉化率：<5%
  • 細胞遺傳學 (cytogenetics)：
    • Nl 核型 (normal karyotype)：80% 患者
    • 最頻繁異常：三體 8（4%）、-Y（4%）
    • 出現時：異常核型 (abnormal karyotype) → 劣質存活
  • 不利預後因素：
    • 異常核型 (abnormal karyotype)
    • 貧血 (anemia)（血紅素 <10 g/dL）
    • SETBP1 突變
    • ASXL1 突變
  • 有利預後因素：
    • 年齡 <80 歲
    • JAK2 突變
    • SF3B1 突變

MDS/MPN-U 預後

  • MDS-MPN-U：MDS/MPN 重疊症候群中最少特徵
    • 中位 OS：19-26 個月
    • 白血病轉化率：16%
  • 細胞遺傳學 (cytogenetics)：
    • 異常核型 (abnormal karyotype)：50% 患者
    • 最常見：三體 8（15%）、複雜核型 (complex karyotype)（15%）、單體 7（10%）
  • 不利預後因素（獨立）：
    • 先進年齡（>65 歲）
    • 不利細胞遺傳學 (cytogenetics)（7 號染色體或複雜核型 (complex karyotype)）
    • ↑ 骨髓 (bone marrow) 或週邊血液母細胞 (blast)（≥5%）
    • CBL 突變
    • TP53 突變
  • MDS-IPSS 應用：
    • 2 研究建議 MDS-IPSS 用於風險分層之效用
    • 局限：多數患者分類為低風險
      • 儘管低風險分類：MDS-MPN-U 患者相較類似分類 MDS 患者具劣質存活
    • IPSS-R 中位存活：
      • 極低：33.4 個月
      • 低：25.1 個月
      • 中：12.8 個月
      • 高：6.0 個月

幼兒骨髓單核細胞白血病預後

  • 未治療 JMML：中位存活 10-12 個月
    • 自發完全緩解：罕見報告病例
  • allo-HSCT：多數唯一根治選項
    • 5 年 EFS：約 50%
  • 有利預後：
    • Ras 路徑基因中發芽層突變（NRAS、KRAS、PTPN11）關聯 Noonan-syndrome
    • 偶爾關聯自發緩解 (spontaneous remission)
  • 不利預後因素（EFS 與 OS）：
    • 次發獲得體細胞 RAS 突變
    • SETBP1 突變
    • JAK3 突變
    • 呈現時年齡較大（>2 歲）
    • ↑ 胎兒血紅素 (fetal hemoglobin) 水準
    • 週邊與/或骨髓 (bone marrow) 母細胞 (blast) >20%
    • ↑ DNA 甲基化譜 (methylation profile)
    • 複雜細胞遺傳學型態
  • 細胞遺傳學 (cytogenetics)：
    • 異常：約 35% 患者（通常 KRAS 突變 JMML）
    • 最常見：單體 7（26%）

See Also

  • Cytogenomic Basis of Hematologic Malignancies
  • Myelodysplastic Syndromes
  • Primary Myelofibrosis and CNL
  • Chronic Myeloid Leukemia
  • Treatment and Future Directions
  • Overview, Epidemiology, and Diagnostic Criteria
  • Clinical Manifestations and Molecular Features
  • Pathobiology of Essential Thrombocythemia
  • Myelodysplastic Syndromes

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