治療與未來方向

按呈現治療策略

• 無症狀無明顯血球減少 (cytopenias) → 觀察
• 增殖症狀（白血球增多 (leukocytosis)） → HU
• 脾臟 (spleen) 腫大或影響生活品質全身症狀 → ruxolitinib
• 異形成 (dysplasia) 特徵 → HMAs

風險分層

• 適當管理關鍵
• CMML：偏好 CPSS-Mol（納入細胞遺傳學 (cytogenetics) + 分子資料）
  • 亦 MMM、GFM（三者無明確優勢）
• MDS-MPN-RS-T：SETBP1 + ASXL1 突變 → 較差預後
• aCML：貧血 (anemia) + 白血球增多 (leukocytosis) → 較差預後
• MDS-MPN-U：CBL + TP53 突變 → 劣質存活

按風險分類治療

• 高風險：符合 → 進行 allo-HSCT
  • HMA 用於血球減少 (cytopenias) 或 ↑ 母細胞 (blast) 計數（橋接至異基因 SCT 或移植不符合）
  • ruxolitinib 用於全身症狀 + 脾臟 (spleen) 腫大（尤其 CMML、MDS-MPN-U）
• 貧血 (anemia)：若血清 EPO <500 IU/L 用 ESAs；lenalidomide 選項尤其 MDS-MPN-RS-T
• HU 細胞減少：無症狀 CMML 伴白血球增多 (leukocytosis) 或脾臟 (spleen) 腫大
• 強化化療：僅用於白血球 ↑ 快速進展疾病，作為橋接至 allo-HSCT

CMML 異基因 SCT

• 首決定 = 決定 allo-HSCT 符合性
  • 排除：先進年齡、共病、無可用捐贈者 (donor)
  • 進展：強度減少調理 (reduced-intensity conditioning)、替代捐贈者來源
• EBMT 研究（513 患者）
  • 4 年無復發存活 (relapse-free survival) 27%、OS 33%
  • 非復發死亡率 (non-relapse mortality) 41%
  • 2-4 級急性 GVHD 33%、慢性 GVHD (chronic GVHD) 24%
  • 唯一顯著預後因素：移植前達成完全緩解 (complete remission)
• 異基因 SCT vs 非移植（回溯）
  • 較長 OS：4.3 年 vs 2.0 年
  • 惠及限於 CPSS 中-2 或高風險患者
  • ✘ 無惠及中-1 或低風險疾病

風險分層管理

• CPSS-Mol：4 風險群伴不同 OS + 白血病轉化風險
• 低風險無症狀無貧血 (anemia) → 觀察 + 密切監測
• MPN-CMML 伴 WBC >34.25 × 10⁹/L → ↑ 終末器官損傷 (end-organ damage)
  • 腎功能不足、肝功能障礙、胸腔積液 (pleural effusion)、心血管事件
  • HU Tx → 優異中位 OS（24.7 個月 vs 12.3 個月，P=.003）

CMML 貧血管理

• ESAs
  • 64% 紅系反應（↑ Hgb ≥1.5 g/dL）、31% 輸血獨立（n=94）
  • 較低 EPO 水準 → 顯著關聯反應
  • 低風險患者最佳；EPO <500 U/L 截點合理
• Lenalidomide
  • 第一期：5 mg qd 連續 = 最大耐受劑量 (maximum tolerated dose)
  • SWOG S1117：CMML 中 aza + lenalidomide vs aza 單獨 → ORR 68% vs 28%
    • 反應中位持續時間 19 個月；↑ 皮膚皮疹伴合併
  • 臨床實踐：偶爾用於輸血依賴貧血 (transfusion-dependent anemia)
• Luspatercept
  • Activin 受體 IIB-Fc 融合蛋白 (fusion protein)；陷阱 activin + GDF11 → 抑制 Smad2/3 → 促進紅系分化 (differentiation)
  • PACE-MD 試驗：12 週時 63% 紅系改善
    • SF3B1 突變或環狀含鐵血紅素細胞 (ring sideroblasts) 中更高反應
  • CMML 患者未納入第三期 MEDALIST → 需進一步研究

細胞減少

• Hydroxyurea = 主要療法
  • 試驗（105 患者）：HU vs 依託泊苷 (etoposide) → HU 顯著較長存活（20 個月 vs 9 個月）
  • 較高反應率（60% vs 36%）
  • 相較強化療法優異反應、較長 OS、改善耐受性

強化化療

• CMML 中角色有限
• 回溯：強化導入 → 劣質 OS vs 地西他濱 (decitabine)（12 個月 vs 22 個月）
• 大型研究（949 患者）：強化化療 OS 14 個月 vs HMA 20.7 個月
• 預留給適合快速 ↑ 母細胞 (blast) 患者作為橋接至 allo-HSCT

HMAs

• CMML 唯一 FDA 批准藥物
  • 批准基於 MDS 研究中有限 CMML 患者（地西他濱 (decitabine) + azacitidine 各 14 患者）
• 前瞻性地西他濱 (decitabine) 研究（43 CMML 患者）
  • ORR 47%、CR 16%、中位 OS 17 個月
  • 9/18 輸血依賴 → 輸血獨立
• 回溯：ORR ~40%、CR 10-20%
• 對 OS + 生活品質影響不清楚
  • Azacitidine vs 最佳支持治療：2 年 OS 62% vs 41%（P=.067，趨勢）
  • 無改變骨髓 (bone marrow) 基因突變負荷；臨床反應儘管持續克隆演進 (clonal evolution)

HMAs vs Hydroxyurea

• 回溯（949 患者）：一線 HMA → 改善 OS vs HU（20.7 個月 vs 15.6 個月，P=.0002）
  • ✘ 存活優勢 未見 於 CMML-0、MDS-CMML 或較低風險（CPSS）
• DACOTA 試驗（第三期，n=170 MPN-CMML）
  • 地西他濱 (decitabine) vs HU 於伴高級特徵患者（≥2：骨髓 (bone marrow) 母細胞 (blast) ≥5%、異常核型 (abnormal karyotype)、ANC ≥16 × 10⁹/L、Hgb <10、血小板 <100 × 10⁹/L、脾臟 (spleen) 腫大 >5 cm）
  • 3 個月時 ORR：56%（地西他濱 (decitabine)）vs 30%（HU），P=.0011
  • 反應持續時間：地西他濱 (decitabine) 較長（統計不顯著）
  • ✘ EFS、OS、無 AML 存活無顯著差異
  • 1/3 HU 組患者 → 接受 HMA
  • 更多 HMA 組患者 → 進行至 allo-HSCT

口服地西他濱/Cedazuridine

• 口服地西他濱 (decitabine) + 胞苷脫胺酶抑制劑 cedazuridine → 生物等效於胃腸外地西他濱 (decitabine)
• 第二期（63 MDS + 17 CMML）：ORR 60%、CR 21%
  • ≥3 級不利事件：中性粒細胞減少症 (neutropenia) 46%、血小板減少症 (thrombocytopenia) 38%、貧血 (anemia) 22%
• 第三期（133 患者）：主要終點生物等效 → 達成 → FDA 批准用於 MDS + CMML
  • ✘ 未 直接比較胃腸外地西他濱 (decitabine)（臨床終點）

新型療法

aCML 異基因 SCT

• EBMT 回溯（42 患者）：64% 相配同胞、36% 無關捐贈者
  • 87% 達成 CR、中位 OS 70 個月
  • 急性 + 慢性 GVHD = 治療相關死亡主要貢獻者
  • 結論：allo-HSCT 應於適當患者中追求

aCML 中 HMA 治療

• 適應症：異基因 SCT 不符合患者或橋接至移植
• 最大系列（19 患者）：ORR 26%、反應中位持續時間僅 2.7 個月
• 最佳作為細胞減少橋接至 allo-HSCT；移植不符合患者中效能不清楚

aCML 中 Ruxolitinib

• 機制：CSF3R T618I 突變 → 下游 JAK-STAT-pathway 啟動 (activation)
• 第二期（44 患者伴 aCML 或 CNL）
  • ORR 35%；僅 2/23 aCML 患者反應（兩者 PR）
  • Ruxolitinib 中位使用時間：5.5 個月（aCML）vs 15.3 個月（CNL）
  • 反應於 CSF3R 突變更可能
  • 脾臟 (spleen) 體積 ↓ ≥35%：CSF3R 突變中更頻繁（79% vs 29% WT，不顯著）
  • 多數未達 CR/PR 除非進行至 allo-HSCT
• 僅考慮若 CSF3R T618I ㊉；關聯治療新發骨髓 (bone marrow) 抑制 + 存活惠益不清楚
• 轉介至具專業中心必要

低風險 MDS/MPN-RS-T

• 阿斯匹林 (aspirin)：↓ 血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms)（偏頭痛 (migraine)、紅斑性肢端疼痛症 (erythromelalgia)）；可↓ 血栓 (thrombosis) 風險（爭議）
  • 血小板計數高度與血栓 (thrombosis) 風險無確立關係
• 細胞減少劑 (cytoreductive agents)：✘ 不應 用於 ↓ 血小板計數無血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms) 或血栓 (thrombosis) 事件
  • 可能加重潛在貧血 (anemia)
  • Hydroxyurea：適合 2/2 過度血小板增多症 (thrombocytosis) 獲得性 von-Willebrand-syndrome 嚴重出血
  • Anagrelide：選擇性 ↓ 血小板；頻繁伴心臟 + 胃腸毒性 + 貧血 (anemia)
  • Pegylated 干擾素-2α：選定耐受不了 HU 患者；可能 → 更大貧血 (anemia)
• Ruxolitinib：若全身症狀可能有角色；必須耐受治療相關貧血 (anemia)

低風險 MDS/MPN-RS-T

• 阿斯匹林 (aspirin)：↓ 血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms)（偏頭痛 (migraine)、紅斑性肢端疼痛症 (erythromelalgia)）；可↓ 血栓 (thrombosis) 風險（爭議）
  • 血小板計數高度與血栓 (thrombosis) 風險無確立關係
• 細胞減少劑 (cytoreductive agents)：✘ 不應 用於 ↓ 血小板計數無血管舒縮症狀 (vasomotor symptoms) 或血栓 (thrombosis) 事件
  • 可能加重潛在貧血 (anemia)
  • Hydroxyurea：適合 2/2 過度血小板增多症 (thrombocytosis) 獲得性 von-Willebrand-syndrome 嚴重出血
  • Anagrelide：選擇性 ↓ 血小板；頻繁伴心臟 + 胃腸毒性 + 貧血 (anemia)
  • Pegylated 干擾素-2α：選定耐受不了 HU 患者；可能 → 更大貧血 (anemia)
• Ruxolitinib：若全身症狀可能有角色；必須耐受治療相關貧血 (anemia)

MDS/MPN-RS-T 貧血管理

• ESAs：低風險中最適當；較低 EPO（<500 mU/mL）最可能反應
• Lenalidomide：紅系反應 + 血小板減少 (thrombocytopenia) +/- 分子反應病例報告
• Luspatercept：基於 MDS-RS + SF3B1 突變效能，可能有角色；未系統評估
  • 若無對 ESAs 與/或 lenalidomide 反應合理
• allo-HSCT：強烈考慮適當高風險患者

HMA 治療

• 最常採用；效能未確立良好
• 135 患者系列：27 可評估（≥6 個週期）
  • CR 4%、PR 7%、骨髓反應 11%、ORR 19%
  • 1 CR + 1 PR 最終 Tx 中轉化至 AML
• 結論：反應可能但亞最優率

MDS/MPN-U 中異基因 SCT

• 唯一根治選項
• 日本登錄（86 患者）：3 年 OS 48.5%、復發 23.7%、NRM 26.3%
  • 劣質存活預示因素：年齡 >50 歲、異基因 SCT 時活躍疾病

Ruxolitinib + Azacitidine

• 第二期（35 患者含 14 MDS/MPN-U）：57% 反應、64% 脾臟反應
  • 反應中位持續時間 8 個月；中位 OS 16.6 個月（整個隊群）
  • 按亞型中位 OS：MDS-MPN-U 26.5 個月 > CMML 15.1 個月 > aCML 8 個月
• 可用於 MDS-MPN-U 尤其若脾臟腫大 + 全身症狀

自發緩解候選人

• 對下列適合觀察等待：
  • 發芽層 PTPN11、NRAS 或 KRAS（Noonan 症候群）
  • 發芽層 CBL 突變
  • 可能有髓增殖自發緩解 (spontaneous remission)

異基因 SCT 候選人

• 前期 allo-HSCT 對：
  • 體細胞 PTPN11 或 KRAS 突變
  • 發芽層 NF1
• 觀察對體細胞 NRAS 伴有利特徵（HbF ≤10%、nl 血小板計數）可能適當

至異基因 SCT 橋接療法

• 適應症：輕度器官功能不足或症狀性脾臟 (spleen) 腫大
• 藥物：azacitidine、口服 6-巰基嘌呤 (6-mercaptopurine)、低劑量胞壬醇 (cytarabine)（白血球減少 (leukopenia)）
• 母細胞 (blast) 轉化或肺浸潤伴呼吸損害 → fludarabine + 高劑量胞壬醇 (cytarabine)
• 爭議：標準化療方案未顯示影響異基因 SCT 後復發率
• 新穎：Ras 靶向療法開發中（尚未臨床評估）

異基因 SCT 方法

• 調理 (conditioning)：busulfan 基礎骨髓滅除 (myeloablative)（避免全身放射 (total body irradiation) → 劣質效能 + 晚期不利事件）
• 捐贈者來源：無關 vs HLA 相同同胞可忽略差異
• 最大研究：5 年 OS 64%、35% 復發 (relapse)
• UBCT（臍帶血）：5 年無病存活 (disease-free survival) 44%（若無相配捐贈者或急迫移植需要）
• ↑ 移植後死亡/復發風險：年齡 ≥2 歲、血小板 ≤40 × 10⁹/L、胎兒 Hgb ≥10%

異基因 SCT 後搶救

• 混合嵌合或重現細胞遺傳學 (cytogenetics)/分子改變：
  • 免疫抑制 → 撤除（可根除惡性細胞）
  • 停免疫抑制或明顯復發 (relapse) → 第二次 allo-HSCT
  • ✘ 捐贈者淋巴細胞 (lymphocyte) 輸注無效

進行中試驗

• 兒童腫瘤學組：trametinib（口服 MEK 抑制劑 (inhibitor)）於復發/難治 JMML
• 需求：國際合作研究辨認額外療法 + 改善存活 + ↓ 毒性 (toxicity)

開發中新穎藥物

• Venetoclax（BCL-2 抑制劑 (inhibitor)）：CMML + 2/2 CMML AML 中與 HMA 合併活性
• IDH1 + IDH2 突變（MDS/MPN 中罕見）：可用已批准小分子 (small molecule) 抑制劑靶向
• 剪接體 (splicing) 突變惡性腫瘤：PRMT5 抑制劑可能尤其有效基於 MDS/MPN 中剪接 (splicing) 突變高流行度