Bruton 酪氨酸激酶抑制劑
概述
- BTK 抑制劑 (BTK inhibitor)：CLL 患者的重大進展
- 過去數年：根本性改變 CLL 治療
- Ibrutinib：第一代不可逆、共價 BTK 抑制劑 → CLL 全適應症核准
- 初始核准：高風險與復發疾病
- 快速擴展到所有疾病狀態，包括未治療患者
- Acalabrutinib：第二代 BTK 抑制劑 → 未治療與復發疾病均核准
BTK 生物學 (biology)
- Tec 型酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 家族成員
- BCR 訊號途徑的必需元素
- 小鼠敲除或失活 BTK：B 細胞缺陷 (defect) (B1 淋巴球缺失、B 細胞↓、BCR 訊號中斷)
Ibrutinib 用於未治療 CLL
RESONATE-2 試驗 (trial)
- Phase III 隨機對照試驗 (randomized controlled trial)
- 269 位患者 (≥65 歲)、未治療 CLL
- Ibrutinib vs. chlorambucil
結果
- 5 年：PFS ↑、整體存活率 ↑
- 總反應率 92% (完全寬解 (complete remission) 30%)
- 主要不良事件：腹瀉、咳嗽、疲勞 → 多數隨持續治療改善
Acalabrutinib 用於未治療 CLL
ELEVATE TN 試驗
- Phase III 隨機臨床試驗，開放標籤 (open-label)
- 675 位患者，1:1:1 隨機分配 (randomization)
- Acalabrutinib 單藥 vs.
- Acalabrutinib + obinutuzumab (humanized anti-CD20 mAb (monoclonal antibody)) vs.
- Obinutuzumab + chlorambucil
- 納入標準：年齡 ≥65 或年輕患者合併腎功能受損/高伴發疾病 (comorbidity) 負荷
結果 (中位追蹤 (median follow-up) 28.3 月)
- Acalabrutinib 含方案：PFS 明顯延長
- 核准：未治療 CLL，單藥或併用 obinutuzumab
Venetoclax 用於未治療 CLL
機制
- Bcl-2 抗凋亡蛋白 (anti-apoptotic protein) 在 CLL 過度表達 → 阻斷凋亡 (apoptosis)
- Venetoclax (ABT-199)：第二代口服 bcl-2 抑制劑
- 無 BCL-xL 脫靶效應 (off-target effect)
- 對復發與難治 CLL (含 del17p 患者) 示令人印象深刻的活性 + 深度寬解 (deep remission)
CLL14 試驗
- 隨機臨床試驗，432 位患者
- Venetoclax + obinutuzumab (12 月時間限制) vs. chlorambucil + obinutuzumab
結果
- 24 月：PFS 明顯↑
- 主要不良事件：中性粒球減少症 (neutropenia)、感染併發症 (infectious complications)
- Venetoclax 可達不可檢測的可測量殘留疾病 (u-MRD, undetectable minimal residual disease)
See Also
- 標靶治療
- 復發 CLL 患者治療
- 復發濾泡淋巴瘤治療
- 未來方向
- 單株 B 細胞淋巴細胞增多症
- 慢性淋巴球白血病的特殊臨床情境
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