濾泡淋巴瘤和邊界帶淋巴瘤
濾泡淋巴瘤 (FL) (follicular lymphoma)
流行病學
- 美國最常見的非 Hodgkin 淋巴瘤亞型（~45% 新增病例）
- 好發年齡：50-60 歲；<20 歲少見
- 男女比相同；黑人與亞洲人群較少見
臨床表現
- 多數患者診斷時已第 3-4 期+全身淋巴結病變 (systemic lymphadenopathy)
- 骨髓 (bone marrow) 受侵常在分期 (staging) 時偵測
- ~10% 循環惡性細胞 (circulating malignant cells)（分子分析更高）
- FL IPI：比標準 IPI 更精準的預後指數 (prognostic index)、廣泛採用
組織學與分級
- 異質性細胞成分 (heterogeneous cellularity)=FL 標誌
- 濾泡中心細胞 (germinal center cells) 各級皆呈現，比例變異
- 細胞級別連續光譜→亞分類困難
- WHO 分級：
- 1-2 級：離心細胞 (centrocyte) 優勢，<15 個母細胞 (blastoid cell)/高倍視野
- 3 級（>15 母細胞/高倍視野）：
- 3A：背景有離心細胞
- 3B：無離心細胞
- 自然病程伴隨組織學進展 (histologic progression)（型態與細胞類型）
分子致病機轉 (pathogenesis)
- ~85% FL 伴t(14;18)→BCL2 基因重排 (gene rearrangement)
- BCL2 持續表達→抑制凋亡 (apoptosis)
- 細胞積聚+次級突變風險→組織學進展
- BCL2/IGH 轉位於前 B 細胞時期 Ig 基因重排時發生
- 可能導致化療難以清除腫瘤株 (tumor clone)
- 3B 級與 1-2/3A 級及 DLBCL 生物學不同：
- 缺乏 BCL2/IGH 轉位
- BCL6 異常低發生率
- 可能解釋侵略性 Tx 更易治癒（數據混合）
- CD10⊖/MUM1/IRF4⊕變異：
- 通常更高級別，缺乏 BCL2 轉位
原位濾泡腫瘤 (ISFN) (in situ follicular neoplasia)
- FL 細胞局限於淋巴結隔離生髮中心 (germinal center)
- 診斷時無他處病變→進展風險低
- BCL2/IGH 轉位於健康人群中發現→必要非充分條件
- 需與 FL 局部受侵鑑別：
- 真正「原位」：反應性淋巴結 (reactive lymph node) 正常濾泡生髮中心內 CD10⊕BCL2⊕B 細胞群落
- 常為偶然發現
FL 變異 (WHO 2017)
- 腸性 FL（「十二指腸型」）：
- 伴 BCL2/IGH 轉位
- 隔離黏膜 (mucosal) 息肉，低散播風險
- 小兒 FL (pediatric FL)：
- 通常細胞學高級別/母細胞樣，但局限
- 手術切除可能治癒
- 潛在 TNFRSF14&MAP2K1 突變
- 成人少見；強男性優勢
- IRF4 轉位 FL：
- 兒童與年輕成人；MUM1 免疫組化過表達
- 常呈現於 Waldeyer 環
- 擴散型濾泡 FL (diffuse follicular FL)：
- 主要擴散生長型態
- 常為局限性大腹股溝腫塊
- 缺乏 BCL2 轉位；常見 1p36 缺失
- 原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤 (primary cutaneous follicle center lymphoma)：
- WHO 獨立實體
- 常缺 BCL2 轉位與表達
- 多見頭部/上軀幹；局部治療
- BCL2⊕→考慮繼發受侵
結外邊界帶淋巴瘤 (MALT) (extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)
定義與組織學
- 大多數 MZL 呈現於結外部位伴 MALT 特徵
- 異質性細胞組成 (heterogeneous cellularity)：
- 邊界帶 (marginal zone)/離心細胞樣細胞、單核細胞樣 B 細胞、小淋巴球、漿細胞 (plasma cell)
- 大型轉化細胞少見
- 反應性生髮中心幾乎總是存在
- 濾泡定居 (follicular colonization) 可模擬 FL→分子/免疫組化確認單株性 (monoclonality)
解剖分佈 (anatomic distribution)
- 最常見：胃、肺、甲狀腺、唾液腺 (salivary gland)、淚腺 (lacrimal gland)
- 較少見：眼眶、乳腺、結膜、膀胱、腎、胸腺
- 廣泛淋巴結或骨髓受侵少見
- 臨床進程通常惰性 (indolent)；多數患者無症狀
- 復發傾向於他處 MALT 相關部位
與慢性抗原刺激的關聯
- 唾液腺與甲狀腺 MALT：通常伴自體免疫病 (autoimmune disease)
- 胃 MALT：多數患者幽門螺桿菌 (Helicobacter pylori) 胃炎
- 抗生素與幽門螺桿菌根除→自發緩解 (spontaneous remission)（若無遺傳異常）
- 他處感染相關：
- 皮膚：Borrelia burgdorferi
- 眼眶附屬：Chlamydia psittaci
- 小腸：Campylobacter jejuni（因果關係未證實）
- 慢性抗原刺激對腫瘤發展與維持至關重要
免疫酚型 (immunophenotype)
- ⊕：CD19、CD20、CD22（B 細胞抗原）
- ⊖：CD5、CD10
- Cyclin D1⊖→有利於排除 MCL（特別是腸道病變）
- 罕見**CD5⊕**病例→可能伴更侵略性病變
- 無正式分級系統
- 推定起源細胞：濾泡後 (post-germinal center) B 細胞
細胞遺傳學 (cytogenetics)
- 重複轉位 (recurrent translocations)：t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32;q21)、t(3;14)(q27;q32)、t(3;14)(p14.1;q32)
- 頻率依解剖部位變異
- 至少 3 個轉位—t(11;18)、t(1;14)、t(14;18)—共享 NF-κB 活化通路
- 全基因組 DNA 分析+基因表達：3 種主要 MZL 型間差異→支持 WHO 分類
淋巴結邊界帶淋巴瘤 (NMZL) (nodal marginal zone lymphoma)
臨床特徵
- 原發性淋巴結病變類似他處 MZL 亞型
- 常伴骨髓受侵
- 比結外 MALT 侵略性進程
組織病理 (histopathology)
- 多形性增殖 (polymorphous proliferation)：單核細胞樣 B 細胞、質漿細胞、散布大型母細胞樣細胞
- 邊界帶 (marginal zone) 區擴大，常保留淋巴結結構
- 套區可完整、萎縮或破壞
免疫酚型與 Dx
- CD20⊕、CD10⊖、CD5⊖、IgD 變異（弱至⊖）
- 無精準免疫酚型或基因標誌→Dx 有時由排除法確立
- 與 LPL 鑑別困難：
- MYD88 L265P 突變在 MZL 中少見；若呈現→考慮 LPL
小兒變異 (pediatric variant)
- 明顯男性優勢
- 局限病變呈現
- 局部治療管理
脾邊界帶淋巴瘤 (SMZL) (splenic marginal zone lymphoma)
臨床特徵
- 成人呈現；女性略多於男性
- 脾腫大 (splenomegaly) 不伴周邊淋巴結病變
- 多數伴骨髓受侵；輕度淋巴球過多 (lymphocytosis)（少於 CLL）
- 部分質漿分化；可有小 M 成分
- 組織切片與血液塗片中豐富淺色細胞質
- 惰性進程；脾臟切除→持久緩解 (durable remission)
組織學
- 白髓 (white pulp) 擴大伴某些紅髓 (red pulp) 浸潤
- 二相型態：腫瘤細胞包圍退化濾泡
- IgD 表達比他處 MZL 更頻繁
- 可進展至 DLBCL
分子致病機轉 (pathogenesis)
- 未完全闡明
- 常見 7q(22-32) 缺失 (deletion)
- NOTCH2 突變最常見；他處 NOTCH 通路基因亦受標靶
- 許多受影響基因參與邊界帶 (marginal zone) B 細胞發育
鑑別診斷 (differential diagnosis)
- 脾淋巴瘤伴絨毛淋巴球 (splenic lymphoma with villous lymphocytes, SLVL)與毛細胞變異
- 歸類於脾 B 細胞淋巴瘤/白血病未分類
- 相互關係未完全解決
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