DLBCL、Burkitt 和高級別 B 細胞淋巴瘤

彌漫性大 B 細胞淋巴瘤，未另作規定 (diffuse large B-cell lymphoma, NOS)

臨床概述

非 Hodgkin 淋巴瘤常見亞型，達 40% 病例
侵略性自然病程但對化療反應佳
現代化療完全緩解率 75-80%；長期無病生存約 50% 或更高
呈現於淋巴結 (lymph node) 或結外部位
常見結外部位：骨、皮膚、甲狀腺、GI 道、肺

異質性與分子分類

DLBCL 為 WHO 最異質性類別，基於型態與酚型的預後分層有限
基因表達分析 (gene expression profiling, GEP) 識別三群：
- 生髮中心樣 (germinal center B-cell, GCB)
- 活化 B 細胞樣 (activated B-cell, ABC)
- 原發性縱隔（胸腺）大 B 細胞淋巴瘤 (primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, PMBL)
ABC 亞型：BCR (B-cell receptor) 訊號與 NF-κB 通路突變頻繁（→新治療靶點）
GCB 型：組蛋白修飾基因突變
EZH2 體細胞突變：與濾泡淋巴瘤 (follicular lymphoma)（生髮中心源腫瘤）有共同特性

侵略性 B 細胞腫瘤多樣性辨識基礎

組成要素：細胞起源（基因表達分析）、臨床因素（解剖部位、年齡、發炎背景）、致病因素（EBV (Epstein-Barr virus)、HHV-8 (human herpesvirus 8)）、分子致病機轉 (pathogenesis)（ALK、BCL2、BCL6、C-MYC、MYD88 轉位、擴增、突變）

組織學與免疫酚型 (immunophenotype)

大型轉化淋巴球 (transformed lymphocyte)，核至少為小淋巴球 2 倍大
核：囊泡核質 (vesicular chromatin)、核仁明顯、嗜鹼性細胞質→似正常生髮中心母細胞
免疫母細胞 (immunoblast) 變異：中心核仁明顯、細胞質豐富深染
Figure 78.6：
- (A) 擴散型態；(B-C) 大型細胞：核質囊泡、核膜旁多核仁（母細胞 (blastoid cell)）vs 中心核仁突出（免疫母細胞）
- (D-F) 細胞起源標誌：CD10、BCL6、MUM1（本例 CD10⊖, BCL6⊕, MUM1⊕=非 GCB）
- (G-I) 預後標誌：MYC（>40%⊕）、BCL2（>50%⊕）、Ki67（增殖率）→本例非 GCB、MYC/BCL2 雙表達
中樞分母細胞型多數為 GCB；多數免疫母細胞為 ABC

分層與報告建議

免疫酚型 (immunophenotype) 演算法（CD10/BCL6 for GCB，MUM1/IRF-4 for ABC）+BCL2+IPI→改善 DLBCL 分層
GCB vs ABC（非 GCB）治療差異→建議整合 GEP 與/或 IHC (immunohistochemistry)、記錄方法與演算法
新 GEP 方法可適用於福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 材料

DLBCL 其他變異與亞型

侵略性 B 細胞淋巴瘤光譜擴展

最近數年新增基於臨床特徵（年齡、解剖部位）、病毒致病 (viral pathogenesis)（EBV、HHV-8）、獨特病理特徵的實體：

T 細胞/組織球豐富大 B 細胞淋巴瘤 (THRLBCL) (T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma)

獨特型態與臨床特徵
侵略性臨床行為，多數呈現進展期與骨髓受侵
近期研究聚焦於微環境與發炎細胞 (inflammatory cells)（主體組織學成分）的招募機制

特定解剖部位的 DLBCL (DLBCL at specific anatomic sites)

原發性中樞神經系統 (CNS) DLBCL與睪丸 DLBCL
這些避難區 (sanctuary site) DLBCL 基因組學異於通常淋巴結型
CNS 與眼內大 B 細胞淋巴瘤常見 MYD88 突變

原發性皮膚 DLBCL，腿部型 (primary cutaneous DLBCL, leg-type)

GEP 似 ABC 型 DLBCL
多見於年長成人女性；侵略性臨床進程
BCL2 表達不利預後（同淋巴結型）

EBV 陽性 DLBCL (EBV-positive DLBCL)

WHO 2008 暫定實體→WHO 2017 確定實體
初始認於老年人；近期研究示年齡分佈寬
老年人免疫監視↓或耐受免疫微環境 (immune microenvironment) →腫瘤發展
型態光譜寬，多數背景發炎突出
老年人預後差，年輕患者預後好
鑑別：EBV⁺黏膜皮膚潰瘍 (mucocutaneous ulcer)（主要皮膚、自限性進程；老年人、醫源性免疫抑制）

淋巴瘤樣肉芽腫增生症 (lymphomatoid granulomatosis)

EBV⁺B 細胞淋巴增殖性疾病 (lymphoproliferative disorder, LPD)
T 細胞豐富發炎背景
肺幾乎總是受侵；皮膚、腎、肝、腦常受影響

慢性發炎相關 DLBCL (chronic inflammation-associated DLBCL)

初始與慢性膿胸相關；現與 EBV 驅動型大 B 細胞增殖多種臨床設定相關
通常侷限於單一解剖空間、慢性發炎背景
成功切除預後良好

HHV-8/Kaposi 肉瘤相關皰疹病毒 (KSHV) 相關 LPD (HHV-8/Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-associated LPD)

包括原發性滲出淋巴瘤 (primary effusion lymphoma, PEL)與多中心 Castleman 病 (multicentric Castleman disease, MCD)
PEL：
- 細胞通常 EBV 合併感染
- 多診斷於 HIV 感染與免疫抑制
- 胸膜 (pleural) 或腹膜 (peritoneal) 滲液最常見；結外 PEL 呈現為腫塊，通常結外部位
- 酚型似終末分化 (terminally differentiated) B 細胞（母細胞樣）

Figure 78.7：DLBCL 變異與亞型

(A-B) T/組織球豐富：CD20 散布大 B 細胞+反應性小 T 細胞（CD3）
(C-D) CNS DLBCL：血管周圍分佈，常非 GCB（MUM1⊕）
(E-F) EBV⁺DLBCL：單形；CD20⊕EBV-encoded RNA (EBER)⊕；Hodgkin 樣大細胞光譜
(G) 淋巴瘤樣肉芽腫：血管周圍；EBV⁺大 B 細胞+反應性 T 細胞混合
(H) PEL：細胞學製片 (cytology preparation) 診斷；流式細胞學與分子技術
(I-J) ALK⁺大 B 細胞淋巴瘤罕見；母細胞樣型態；ALK⊕由_ALK_轉位

母細胞樣酚型的他處淋巴瘤

母細胞淋巴瘤 (PBL) (plasmablastic lymphoma)：
- 多數 EBV⊕；通常結外
- 與 HIV 或老齡免疫抑制相關
- 高_MYC_轉位發生率
ALK 陽性大 B 細胞淋巴瘤 (ALK-positive large B-cell lymphoma)：
- ALK 過表達（多數由非_NPM1_夥伴基因轉位）
- 主要老年人但任何年齡可發生
- 有趣的：常表達 IgA

血管內大 B 細胞淋巴瘤 (intravascular large B-cell lymphoma)

特徵

DLBCL 罕見形式，淋巴瘤細胞侷限於小血管腔，特別毛細血管 (capillary)
腫瘤細胞大，核囊泡、核仁明顯，似母細胞或免疫母細胞
CD19、CD20⊕
淋巴結受侵罕見，呈現於結外部位
最易於皮膚或骨髓切片診斷
中樞神經系統小血管塞子→神經症狀常見
缺乏確定放射影像或臨床證據→常至屍檢才診斷

Figure 78.8：DLBCL 變異（血管內、縱隔、灰區）

(A-B) 血管內淋巴瘤（血管親和淋巴瘤 (angiotropic lymphoma)）：大 B 細胞侷限於小血管腔；骨髓切片難見、CD20 染色更佳；弔詭的：不入血流
(C) PMBL：細微房隔 (fibrosis) 纖維化背景、豐富淡色細胞質大 B 細胞
(D-G) 灰區淋巴瘤：大 B 細胞淋巴瘤與 Hodgkin 淋巴瘤間中間特徵；縱隔受侵；CD20 強⊕ vs cHL (classical Hodgkin lymphoma) 樣弱/⊖；CD30 變異⊕

原發性縱隔（胸腺）大 B 細胞淋巴瘤 (PMBL) (primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma)

臨床特徵

年輕女性典型，高發於四十歲
縱隔腫塊呈現，上腔靜脈症候群 (superior vena cava syndrome) 頻繁
區域淋巴結可受侵，遠距淋巴結散播罕見
常見結外部位（特別復發時）：肝、腎、腎上腺、卵巢、GI 道、CNS

組織與分子特徵

Figure 78.8C：細微房隔纖維化、大淋巴細胞豐富淡色細胞質
推定源自髓質 (medullary) 胸腺 B 細胞
CD20⊕, CD79a⊕，表面 Ig⊖
_MAL_基因表達偵測（PMBL 特異，他處 DLBCL 無）
通常缺_BCL2_、_BCL6_重排，但_REL_擴增常見
~50% 病例 9p 增益（與_JAK2_、_PDL1/PDL2_擴增相關）+MHC 第二類轉活化因子 (CIITA) 轉位
GEP：獨特分子簽名，不同他處 DLBCL 但共享 CHL (classical Hodgkin lymphoma) 特徵；然同簽名可偵測於他處非縱隔 DLBCL NOS

B 細胞淋巴瘤，未分類，大 B 細胞淋巴瘤與經典 Hodgkin 淋巴瘤間中間特徵 (B-cell lymphoma, unclassifiable, with intermediate features between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma)

別名與關係

有時稱「縱隔灰區淋巴瘤 (gray zone lymphoma)」（縱隔最常呈現）
GEP 支持 PMBL 與 CHL 密切關係
TRAF1 表達與 c-REL 擴增：兩種腫瘤均見，免疫組化可偵測

臨床與分子特徵

男性多於女性；大縱隔腫塊呈現
侵略性臨床進程 (vs PMBL 或 CHL)
甲基化分析：灰區淋巴瘤簽名異於 CHL 與 PMBL
熒光原位雜合 (fluorescence in situ hybridization, FISH)：灰區、PMBL、CHL 共享細胞遺傳異常：
- 2p16.1 (REL/BCL11A) 增益
- 9p24.1 (JAK2/PDL2) 增益
- 16p13.13 (CIITA) 重排
治療方法不明確，但聯合療法（全身化療+放療）有益

Burkitt 淋巴瘤 (BL) (Burkitt lymphoma)

流行病學與臨床特徵

兒童最常見，占美國小兒淋巴瘤 1/3
最迅速生長淋巴瘤 (fastest-growing lymphoma)，100% 細胞處於細胞週期 (cell cycle)
通常呈現於結外部位
非流行區（美國）：迴盲部、卵巢、腎、乳腺常見
非流行區偶見，流行區常見：頷部、顏面骨受侵
骨髓受侵=預後不利標誌
HIV 相關常見淋巴瘤之一，可為任何臨床時點呈現，部分 HIV 患者為初始 AIDS 定義疾病

分子致病機轉 (pathogenesis)

t(MYC) 轉位~100% 病例，常為唯一核型異常
最常 IG 重鏈（14 號染色體）→少見輕鏈（2、22 號染色體）
流行區 BL：_Plasmodium_感染→基因組不穩定 (genomic instability)
EBV 相關性：
- 流行區：密切相關
- 散發病例：15-20% EBV⁺
- 低社經狀態+早幼年期 EBV 感染地區：50-70% EBV⊕
- →EBV 為 BL 發展合作因素

細胞學與組織學

單形 (monomorphic)（對比 DLBCL 異質性）
細胞：中等大小、核圓、核質中等團聚、核仁 2-5 個嗜鹼性
細胞質：深嗜鹼性、中等豐富、含細胞質脂質空泡（高增殖與高凋亡率表現）
「滿天星」型態 ("starry-sky" pattern)：無數善良巨噬細胞（吞噬核碎裂 (nuclear debris)/凋亡腫瘤細胞）
Figure 78.9：
- (A) 低倍：經典「滿天星」（星=透明細胞質組織球/tingible body 巨噬細胞）+暗染腫瘤細胞背景
- (B) 高倍：高有絲分裂率 (mitotic rate)、中等大小、細核質團聚
- (C) Wright 染色觸製片/血/骨髓吸片：深藍細胞質、通常空泡
- (D) 熒光原位雜合（_MYC_探針）：斷開信號→_MYC_轉位至夥伴染色體

免疫酚型 (immunophenotype)

成熟 B 細胞酚型
CD19⊕, CD20⊕, CD22⊕, CD79a⊕，單株表面 Ig（幾乎總是 IgM）
CD10⊕（幾乎所有病例）
CD5⊖, CD23⊖, BCL2⊖（持續⊖）

高級別 B 細胞淋巴瘤，伴_MYC_與_BCL2_和/或_BCL6_重排 (high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangement)

臨床與分子挑戰

歷史上難鑑別：極高增殖分數 DLBCL vs 非典型細胞學 BL
新興類別：C-MYC_轉位+額外細胞遺傳異常（多數涉及_BCL2_或_BCL6）
雙擊與三擊淋巴瘤 (double-hit and triple-hit lymphoma)：侵略性臨床進程→WHO 2017 分離出

分類原則

_MYC_過表達在 DLBCL 臨床影響未完全解決；部分系列伴侵略性進程
原則：典型 DLBCL with C-_MYC_轉位→仍分類為 DLBCL（非高級別）
非典型細胞學 BL→保留 BL 標題，適當 Tx 預後佳

Figure 78.10：高級別 B 細胞淋巴瘤

(A) DLBCL（對比參考）
(B) BL（對比參考）
(C) 病例：中等大小淋巴瘤細胞，不如 DLBCL 大，無典型 BL 特徵
(D) 高 Ki67 率；B 細胞酚型（CD10⊕BCL2⊕，未示）
(E) 核型 (karyotype)：t(14;18)（如濾泡淋巴瘤）+MYC 轉位（如 BL）+複雜多重異常
詳細核型：51,XY,+X,+1,dup(1)(q32q44),der(1)del(1)(p21p36.3)dup(1)(q32q44),t(6;8)(p21.1;q24.1),+7,+del(?8)(p11.2p23),der(8)i(8)(q10)t(8;11)(q24.1;q13),9,der(11)t(8;11)(q24.1;q13),t(14;15)(q32;q15),t(14;18)(q32;q21.3),+21,+mar[13]/46,XY[1]