T 細胞和自然殺手細胞淋巴瘤概述和 ALCL

T 細胞與自然殺手細胞淋巴瘤

T 細胞腫瘤分類概述

背景與挑戰

前驅 T 細胞或母細胞淋巴瘤定義簡明
周邊 T 細胞淋巴瘤 (peripheral T-cell lymphoma) 分類爭議
少見：<15% 所有非 Hodgkin 淋巴瘤
美國與歐洲大多分類基於 B 細胞（B 細胞遠多於 T 細胞）
不同地理區域與種族發生率顯著變異

WHO 分類方法

多參數整合：型態、免疫酚型、遺傳、臨床特徵
臨床特徵特別重要（因他處參數特異性缺乏）
對比 B 細胞淋巴瘤：大多 T 細胞淋巴瘤無特定免疫酚型 (immunophenotype)
大多 T 細胞與自然殺手細胞腫瘤未鑑別特定遺傳特徵

自然殺手與 T 細胞亞群及周邊 T 細胞與自然殺手細胞腫瘤分類

特徵	先天免疫系統 (innate immunity)	適應性免疫系統 (adaptive immunity)
抗原敏感化需求	不需要	具特異性與記憶
細胞類型	NK (natural killer)、NK/T、gamma-delta T	效應 (effector) 與記憶 T 細胞 (memory T cell)
作用方式	細胞媒介細胞毒性 (cell-mediated cytotoxicity)	主要透過細胞激素 (cytokine) 與趨化因子 (chemokine)
主要部位	皮膚與他處結外部位	主要淋巴結淋巴瘤
患者群	兒童與成人	多見於成人

血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 (AITL) (angioimmunoblastic T-cell lymphoma)

歷史與定義

初始提議：異常免疫反應或非典型淋巴球增生，進展為淋巴瘤風險高
大多病例示 T 細胞受體基因單株重排→現視為 T 細胞淋巴瘤變異
中位存活<5 年

臨床表現

成人呈現
Sx：全身淋巴結病變、脾腫大、皮膚疹、突出憲法症狀 (constitutional symptoms)
通常多株高球蛋白血症 (polyclonal hypergammaglobulinemia) +他處血液異常（Coombs⊕溶血性貧血 (hemolytic anemia)）
免疫缺陷跡象：復發機會感染 (opportunistic infection)（最終可導致死亡）
Rituximab（近期臨床試驗）：控制 B 細胞過度活動

組織學與免疫酚型 (immunophenotype)

淋巴結結構大多破壞，周邊竇隙 (sinuses) 通常開放甚至擴張
高內皮細靜脈 (HEV, high endothelial venule) 著名增殖：樹枝狀分支（Figure 78.11A）
濾泡通常退化，HEV 周圍樹突狀細胞 (dendritic cell) 增殖
非典型 T 細胞：淡色細胞質，伴小淋巴球、免疫母細胞、漿細胞、組織球
異常 T 細胞：CD3⊕, CD4⊕, CD10⊕, CD279 (PD-1)⊕→濾泡輔助 T 細胞 (follicular helper T cell, TFH) 特性
CXC-chemokine ligand 13 表達：牽涉 B 細胞進入生髮中心 (germinal center) 的趨化因子 (chemokine)

EBV 與背景細胞

EBV⊕大 B 細胞母細胞樣細胞 (blastoid cell)（有時 Reed-Sternberg 樣特徵）幾乎總是背景存在
罕見進展至 EBV⊕DLBCL 報告
EBV⊖非典型 B 細胞增殖亦發生：推定與腫瘤 T 輔助濾泡功能（促進旁觀者 B 細胞活動與遷移）相關
EBV 在 AITL 確切角色仍不確定

分子異常與更新分類

近期報告反覆突變 (recurrent mutations)：IDH2、TET2、RHOA
生物光譜比預期更大：相關濾泡輔助 T 細胞實體考慮於同群
WHO 2017 更新：AITL、濾泡 T 細胞淋巴瘤、淋巴結周邊 T 細胞淋巴瘤（T 濾泡輔助酚型），全列於「淋巴結 T 細胞腫瘤，T 輔助濾泡源 (TFH-derived)」傘下（基礎分子異常相似）

成人 T 細胞白血病/淋巴瘤 (ATL) (adult T-cell leukemia/lymphoma)

病因與流行病學

與逆轉錄病毒人 T 淋巴球親性病毒 1 (HTLV-1, human T-cell leukemia virus type 1) 相關：單株整合於 T 細胞
地方性 (endemic)：日本西南與加勒比海盆地
長潛伏期；通常幼年期早期接觸
病毒傳播：母乳 (breast milk)、血液與血液製品接觸
HTLV-1 攜帶者累積 ATL 發生率~2.5%

臨床特徵

中位年齡 45 歲
呈現：白血病或全身淋巴結病變
臨床所見：淋巴結病變、脾腫大、溶骨骨病變 (osteolytic bone lesion)、高鈣血症 (hypercalcemia)
多數患者皮膚受侵
急性型 (acute type)：預後差，中位存活<2 年；完全緩解可得但復發率~100%
慢性與悶燃型 (chronic and smoldering types)（較少見）：淋巴結病變最少；主要臨床表現皮疹，周邊血非典型細胞少

細胞學與免疫酚型 (immunophenotype)

細胞學光譜極異質
細胞常著明多葉狀，稱「花細胞 (flower cell)」（Figure 78.11B）
周邊血受侵非常常見，常無骨髓病變
免疫酚型：成熟 T 細胞抗原⊕（CD2、CD3、CD5）
- 典型CD4/CD25⊕→似調節 T (regulatory T, Treg) 細胞酚型
- 部分病例 FoxP3⊕（通常少數腫瘤細胞）
- Treg 細胞功能可與相關免疫缺陷相關

周邊 T 細胞淋巴瘤，未另作規定 (PTCL, NOS) (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified)

定義與特徵

排除診斷 (diagnosis of exclusion)，異質性類別
多數病例淋巴結源；細胞學光譜寬（Figure 78.11C）
發炎背景頻繁：嗜酸粒細胞 (eosinophil)、漿細胞、組織球
淋巴上皮樣細胞變異 (lymphoepithelioid variant)：眾多、聚集上皮樣組織球

臨床特徵

成人呈現，常全身淋巴結病變、脾腫大、骨髓受侵
Sx：發熱、夜汗常見；搔癢症 (pruritus) 亦常見
侵略性臨床進程
聯合化療可得完全緩解（常含 etoposide、brentuximab (anti-CD30 抗體結合物 (antibody conjugate))）
復發率>侵略性 B 細胞淋巴瘤（含 DLBCL）

WHO 分類與未來展望

PTCL, NOS 定義仍異質
未來可能從此廣泛群體界定個別臨床病理實體
分離定義：T 濾泡輔助 (TFH, follicular helper T cell) 細胞酚型腫瘤，含濾泡 T 細胞淋巴瘤
- 多數成熟 T 細胞酚型
- 主要亞群抗原表達：CD4>CD8
- 75% 泛 T 細胞抗原喪失 (pan-T antigen loss)（CD3、CD5、CD2、CD7）；CD7 最頻繁缺）
- GEP：某些病例酚型似 AITL
- 高增殖簽名→更侵略性進程
- GEP 未導致獨立實體界定

母細胞大細胞淋巴瘤，ALK 陽性 (ALK⊕ ALCL) (anaplastic large-cell lymphoma, ALK-positive)

病理與分子特徵

多形或單形細胞，侵犯淋巴結竇隙 (sinuses)（Figure 78.12）
初始觀察時因竇隙位置與多葉核外觀疑為組織球源
CD30 抗原強表達 (strong CD30 expression)=診斷標誌
CD30 非特異性（見於多種狀況、CHL (classical Hodgkin lymphoma) 含）
**特徵性 t(2;5)(p23;q35)**涉及_NPM/ALK_基因
變異轉位 (variant translocations)：非_NPM_夥伴（所有→_ALK_過表達，但細胞分佈隨夥伴基因變異）

細胞學與免疫酚型 (immunophenotype)

Figure 78.12：
- (A) 廣泛細胞大小光譜；「環狀細胞 (ring cell)」與「標誌細胞 (hallmark cell)」
- (B) ALK 染色（核與細胞質位置）與 t(2;5) 相關
- (C-D) 熒光原位雜合 (fluorescence in situ hybridization) 斷開探針：_ALK_轉位時分裂 vs 正常
經典 ALCL：大、多葉核、小嗜鹼性核仁（「標誌細胞」）
細胞質：豐富、兩親性 (amphophilic)、明確邊界、高爾基區明顯
小細胞與淋巴組織球變異 (small cell and lymphohistiocytic variants)：侵略性進程相關

免疫酚型異常

喪失眾多 T 細胞相關抗原
CD3⊖, CD5⊖>50% 病例
CD2⊕, CD4⊕（多數）；CD8⊖
細胞毒性相關抗原⊕：TIA-1、granzyme B、perforin（儘管 CD4⊕/CD8⊖）
Clusterin⊕（通常）=有用診斷標誌
分子：多數病例 T 細胞受體單株重排→T 細胞源支持（儘管 CD3⊖）

臨床與預後

兒童最常見，著明男性優勢；年輕成人與老年 ALK⊕發生率銳降
多數淋巴結病變；高結外受侵報告（皮膚、骨、軟組織）
~75% 進展期與全身症狀 (systemic symptoms)
侵略性自然病程但化療反應佳
總存活與無病存活 (disease-free survival)：ALK⊕明顯優於 ALK⊖
ALK⊕與 ALK⊖ALCL>他處 PTCL 預後，兩群存活曲線高原

母細胞大細胞淋巴瘤，ALK 陰性 (ALK⊖ ALCL) (anaplastic large-cell lymphoma, ALK-negative)

爭議與定義

爭議：ALK⊖ALCL 為獨立實體或 PTCL, NOS 光譜？
爭議部分源自絕對識別標準缺乏
應型態相似（竇隙與聚合生長、標誌細胞呈現）與酚型相似 ALK⊕ALCL
CD30 強表達；細胞毒性酚型常見但非必要

分子與年齡特徵

年長年齡群（vs ALK⊕）
預後>他處 PTCL, NOS（較早提及）
近期分子/細胞遺傳：候選基因_TP63_與_DUSP22_（後者→更有利預後）
ALK⊕與 ALK⊖ALCL共享 JAK/STAT 通路活化

原發性皮膚母細胞大細胞淋巴瘤 (primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma)

臨床與分子特性

與淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis, LYP) 密切相關
臨床、免疫酚型、分子級別異於全身型
LYP 與皮膚 ALCL：CD30⊕皮膚 T 細胞淋巴增殖性疾病 (lymphoproliferative disease) 光譜
小病變易退化；大腫塊患者可進展為散播病變與淋巴結受侵
皮膚 ALCL 比他處皮膚 T 細胞淋巴瘤更惰性 (more indolent)

特徵與治療原則

皮膚結節可自發退化→通常觀察期後再化療
皮膚 ALCL：CD30⊕, ALK⊖，缺_ALK_基因轉位
近期研究：皮膚 ALCL 子集_DUSP22_重排