霍奇金淋巴瘤的特徵及起源
HL分類
- HL 分為 2 大類型：
- 經典 HL：~95%；腫瘤細胞 = Hodgkin 和 Reed-Sternberg (HRS) 細胞
- NLPHL (nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma)：~5%；腫瘤細胞 = 淋巴細胞優勢 (LP) 細胞 (原稱 L&H 細胞)
- 經典 HL vs NLPHL 異於：組織學 (histology)、腫瘤細胞形態/免疫表型、臨床特徵
- 經典 HL 亞型：
- 結節硬化型 (nodular sclerosis)
- 混合性細胞型 (mixed cellularity)
- 淋巴細胞豐富經典型 (lymphocyte-rich)
- 淋巴細胞耗盡型 (lymphocyte depletion)
B細胞發育與分化
參見 B細胞發育與分化
NLPHL中LP細胞的細胞起源
- LP 細胞 表型 → B 細胞 起源：
- 表達 B 細胞標記：CD20、CD79、PAX5、OCT-2、BOB1 (表 79.1)
- 缺乏其他造血系列標記
- 微環境：濾泡 (follicular) 結構，伴隨濾泡樹突狀細胞 (follicular dendritic cells) + GC (germinal center) 型 [[T-helper-cell|TFH 細胞 (follicular helper T cells)]]
- GC B 細胞標記：BCL6、AID (activation-induced deaminase)
- 遺傳證據：克隆重排 (clonal rearrangement)、生產性 (productive)、體細胞超突變 (somatic hypermutation) Ig V 基因
- 某些病例中進行中 SHM (somatic hypermutation)
- 所有 LP 細胞中相同 V 基因重排 → 單克隆性 (monoclonal)
- GEP (gene expression profiling)：與過渡至 記憶 B 細胞 (memory B cells) 的晚期 GC B 細胞相關
表79.1 表型/遺傳特徵：HRS細胞 vs LP細胞
| 特徵 | HRS細胞 | LP細胞 |
|---|---|---|
| 體細胞超突變Ig V基因 | 是（極罕見例外） | 是 |
| 破壞性Ig V基因突變 | 是（>25%） | 否 |
| 進行中SHM | 否 | 是（中度） |
| 推測起源 | 凋亡前GC B細胞 | 正向選擇、超突變GC B細胞 |
| 罕見T細胞起源 | 是（<5%） | 否 |
| BCR表達 | 否 | 是 |
| B細胞TFs (OCT2、BOB.1、PU.1、PAX5、E2A) | 罕見/低水平 | 是 |
| B細胞表面Ag (CD19、CD20) | 無/罕見 | 是 |
| GC標記 (BCL6、AID、HGAL、GCET) | 無/罕見 | 是 |
| Ag呈遞分子 (CD40、CD80、CD86、MHC II) | 是 | 是 |
| 非B細胞標記 (CCL17、NOTCH1、GATA3、ID2、CSF1R) | 是 | 否 |
| EBV感染 | 是（30–40%） | 否 |
經典HL中HRS細胞的細胞起源
參見 經典HL中HRS細胞的細胞起源
T細胞衍生經典HL
- 某些 HRS 細胞表達 T 細胞 標記：CD3、granzyme B、perforin (穿孔素)
- 多數伴 T 細胞標記者仍為 B 細胞 衍生
- 罕見 T 細胞衍生病例：缺乏 Ig 重排，顯示克隆 TCR (T cell receptor) 重排
- 辯論：HL vs 獨立 T 細胞淋巴瘤？
- GEP (gene expression profiling)：T 細胞衍生 HL 細胞系 (HDLM-2) 較 B 細胞衍生 HL 細胞系更接近簇，較 TCL (T-cell lymphoma) 細胞系更多
HL細胞系
- 難以建立（<10個存在）；HRS/LP 細胞依賴於 LN (lymph node) 微環境
- 所有來自終末期患者 (PB (peripheral blood)、BM (bone marrow)、胸膜液—非 LN)
- 可用細胞系 (表 79.2)：
- L428、L540、L591、L1236、KM-H2、HDLM-2、UHO-1、SUP-HD1、DEV
- 多數 B 細胞起源；HDLM-2/L540 = T 細胞；L591 = 唯一 EBV (Epstein-Barr virus)⁺ 細胞系
- DEV = 唯一 NLPHL (nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma) 細胞系；L1236 = 唯一具證實 HRS 克隆起源的細胞系
- CO 細胞系：培養污染 (culture contamination)（非真正 HL）
- HD-Myz：表型異於患者 HRS 細胞，缺乏 Ig/TCR 重排（骨髓 (bone marrow) 起源）
- 警告：相比原發 HRS 細胞 >1000 個差異表達 (differentially expressed) 基因
表79.2 HL細胞系特徵
| 細胞系 | 亞型 | 起源 | 遺傳病變 | 備註 |
|---|---|---|---|---|
| L428 | 經典 | B細胞 | B2M、NFKBIA、NFKBIE、PTPN1、SOCS1、TP53 | |
| L540 | 經典 | T細胞 | PTPN1 | |
| L591 | 經典 | B細胞 | 唯一EBV⁺細胞系 | |
| L1236 | 經典 | B細胞 | CD95、PTPN1、SOCS1、TNFAIP3、TP53 | 證實HRS克隆起源 |
| KM-H2 | 經典 | B細胞 | CIITA (易位)、CYLD、NFKBIA、TNFAIP3 | |
| HDLM-2 | 經典 | T細胞 | SOCS1、TNFAIP3、TNFSF7、TNFSF9、TP53、UTX | |
| UHO-1 | 經典 | B細胞 | PTPN1、TNFAIP3、TRAF3 | |
| SUP-HD1 | 經典 | B細胞 | PTPN1、PTPN2、TNFAIP3 | |
| DEV | NLPHL | B細胞 | B2M、BCL6 (易位)、SOCS1、NFKBIE、TNFAIP3 |
Hodgkin 與 Reed-Sternberg 細胞
- HRS 細胞 群體 = 單核 Hodgkin 細胞 + 二/多核 RS 細胞
- RS 細胞產生於 不完全細胞分裂 (incomplete cytokinesis) （非細胞融合—由分子研究排除）
- Hodgkin 細胞嘗試分裂 → 最終分離失敗 → 再融合 → 雙核 RS
- RS 細胞：增殖潛能 (proliferative potential) 低
- 單核 Hodgkin 細胞：主要增殖室 (proliferative compartment)
HRS細胞的潛在前驅或幹細胞
參見 HRS細胞的潛在前驅或幹細胞
複合淋巴瘤的教訓
參見 複合淋巴瘤的教訓
EBV 在經典 HL 中的角色
- EBV (Epstein-Barr virus) 感染 HRS 細胞：~40% 經典 HL (西方)；~90% 兒童 HL (中南美洲)
- EBV 感染 = 克隆事件 (clonal event)（感染創始細胞）
- EBV⁺ HRS 細胞：潛伏 II (latency II) 表達：
- EBNA1 (Epstein-Barr nuclear antigen 1)：EBV episome 複製必需
- LMP1 (latent membrane protein 1)：原癌基因 (oncogene)；模擬 CD40 構成 NFκB (nuclear factor-kappa B) 激活
- LMP2a (latent membrane protein 2a)：細胞質基序似 BCR (B cell receptor) 信號傳導；減少 BCR 信號，模擬張力 (tonic) BCR 信號
- 所有具破壞性 Ig V 突變的 HRS 克隆均為 EBV⁺
- EBV 對於從凋亡 (apoptosis) 拯救具 BCR 破壞性突變的 GC (germinal center) B 細胞必需
- LMP2a 於拯救中重要
- 已建立 HRS 克隆：多數 BCR 信號傳導成分下調 → 不明若 LMP2a BCR 模擬仍重要
HRS及LP細胞的遺傳病變
參見 HRS及LP細胞的遺傳病變
參見
- 霍奇金淋巴瘤的病理生物學
- 結論及未來方向
- 治療靶點
- 介紹
- 病程發生
← 返回 079