Burkitt淋巴瘤

基本特徵
- 高度侵襲性淋巴瘤實體 (highly aggressive lymphoma entity)
- 特徵：高有絲分裂率 (high mitotic rate)、結外擴散 (extranodal spread)、早期死亡
- 頻繁可用高強度多藥化療治癒 (cured)
歷史背景
- 首次描述 >50年前
- 年輕非洲人疾病
- 與EB病毒感染相關 (EBV-related)
其他形式
- 散發型與免疫缺陷相關形式已被描述
MYC轉位特徵
- MYC基因8q24轉位至Ig基因座 (immunoglobulin locus)
- 在幾乎所有BL病例中發生
- (參見 Fig. 81.7)
臨床意義
- MYC重排高流行與化療高治癒率
- 許多人研究BL作為其他B細胞淋巴瘤的模型 (model)

圖 81.7 概示

Burkitt淋巴瘤 (Burkitt lymphoma, BL)
- (A) BL病例在低倍顯示「星空」外觀 (starry sky appearance)
  - 歸因於致密增殖細胞產生「暗天空」
  - 散布淡色軆體巨噬細胞 (「星」, macrophage) 吞噬死亡細胞 (cell death)
- (B) 高倍圖像說明中等大小細胞的合胞體 (syncytium)
  - 粗糙核質與多個核仁 (nucleoli)
  - 注意含有豐富淡色細胞質與攝入碎片的軆體巨噬細胞 (中心下方)
- (C) Wright染色骨髓穿刺中的Burkitt細胞
  - BL患者
  - 注意深藍色細胞質與眾多空泡 (vacuole)
- (D) 對MYC與免疫球蛋白h (immunoglobulin heavy chain, IgH) 的FISH探針 (FISH probe)
  - 說明IgH–MYC融合 (fusion)

生殖中心表型
- 與MYC過度表達相關
BL腫瘤免疫表型特徵
- 生殖中心B細胞特徵 (germinal center B-cell feature)
- 遺傳與基因組研究強化此生殖中心起源概念
重排幾乎所有病例
- MYC基因座與Ig基因之一的重排 (rearrangement)
- 最常見：IgH基因座 (immunoglobulin heavy chain locus) 14q32.33 >80% 病例
- 替代重排：MYC與κ或λ輕鏈區 (light chain region) (少數病例)

三種BL類型中注意
地方性BL (endemic BL)
- 14號染色體斷點可對應至JH區 (J segment)
- 提示RAG1或RAG2介導重排 (recombination)
- 原B細胞 (pro-B cell) 階段發生
散發與免疫缺陷相關BL
- 常常顯示SHM與重排 (rearrangement)
- 14號染色體斷點與Ig開關區相關
- 與生殖中心或記憶B細胞 (memory B cell) 起源一致

轉位結果
- MYC下游至Ig基因 → 巨大基因上調 (upregulation) 與致癌 (oncogenic)
- 多個通路的失調導致致癌
正常B細胞中的MYC
- 調控B細胞增殖與分化 (proliferation and differentiation)
- 嚴格調控 (strictly regulated)
- 多種機制：翻譯後修飾 (posttranslational modification) 與轉錄自動調控
- 其他因素：與調控蛋白相互作用的仔細平衡
MYC誘導的凋亡
- 正常情況下MYC誘導多種凋亡前細胞機制 (pro-apoptotic mechanism)
- MYC過度表達時受到擾亂
生殖中心中的組成性MYC誘導
- 通過上游Ig基因啟動子 (promoter) 發生
- 賦予腫瘤表型 (tumor phenotype)
MYC複雜性高度
- 有趣的是：即使短暫逆轉MYC過度表達
- 也可能誘發腫瘤回復為良性表型
- 暗示c-MYC–Ig重排可作為「開關」
- 在生殖中心背景中驅動BL形成

BL與其他生殖中心B細胞起源NHL的洞察
- (參見 Fig. 81.8)
- 揭示BL與其他生殖中心B細胞起源NHL的相似性與差異 (similarity and difference)
BL與MYC重排的DLBCL區分
- 這些實體難以僅基於組織病理學 (histopathology) 區分
- 分子基礎的診斷區分現已定義

Burkitt淋巴瘤 (Burkitt lymphoma, BL) 與DLBCL比較中的基因表達譜
- 相對基因表達 (relative gene expression)
- 區分BL與彌漫性大B細胞淋巴瘤亞群基因
- 激活B細胞樣 (activated B-cell-like, ABC) DLBCL
- 生殖中心B (germinal center B, GCB) DLBCL
- 原發性縱隔B細胞淋巴瘤 (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBL)
基因表達簽名分類
- c-myc及其靶基因 (target gene) (A)
- 基因在正常生殖中心 (germinal center, GC) B細胞中表達 (B)
- BL中表達更高 (BL-high), 更低 (BL-low), 或同等 (BL~GCB)與GCB DLBCL相比
- 主要組織相容性複合物I類基因 (major histocompatibility complex class I gene) (C)
- 由核因子kappa-B (nuclear factor kappa-B, NFκB) 信號通路靶向的基因 (D)
生殖中心B細胞簽名基因
- 那些在正常GC B細胞中過度表達的
- 相比血液B細胞 (circulating B cell)
「BL-high」基因
- BL中表達水平高GCB DLBCL兩倍
- P <.001
「BL-low」基因
- GCB DLBCL中表達水平高BL兩倍
- P <.001
「BL~GCB」基因
- 兩種淋巴瘤亞型間表達水平無顯著差異 (no significant difference)

BL與DLBCL區分
- 有助於區分BL與DLBCL
- 進一步說明NHL中MYC重排的複雜性
MYC重排加BCL2或BCL6
- 含有MYC重排加BCL2或BCL6重排的淋巴瘤實體
- 歷史上稱為「double-hit淋巴瘤」
- 此亞型頻繁有與BL遠的臨床行為
- 常與進展性疾病相關 (progressive disease)
- 高國際預後指數評分 (International Prognostic Index score)
- 對強化化療方案反應差
進一步研究需要
- 關於此NHL亞型發病機制 (pathogenesis)

生殖中心起源相關基因表達模式除外
整體基因組/外顯子組/轉錄組方法
- 深化我們對MYC重排之外遺傳損傷重要性的理解
- (參見 Fig. 81.9)
MYC突變
- (發生除了MYC重排)
- 似乎是BL最頻繁突變 (most frequent mutation)
轉錄因子突變
- TCF3或其負調控因子ID3突變
- 發生於大多數BL病例
- 似乎導致磷酸肌醇-3-激酶激活 (phosphoinositide 3-kinase activation)
- 其他複雜轉錄變化在BL細胞
ID3突變角色
- 也可作為MYC調控因子 (regulatory factor)
- 直接影響細胞週期進展 (cell cycle progression)
- 促進BL發展
TP53突變或缺失
- 在BL腫瘤亞型中頻繁
高通量基因組技術
- 揭示BL中許多其他新穎癌基因突變 (oncogenic mutation)
- 如SMARCA2與CCND3
- 反覆性複製數異常 (recurrent copy number abnormality)
  - 1q與18q的增益 (gain)
  - 19p13的缺失 (deletion)
結論
- 研究揭示超越MYC通過細胞遺傳學重排失調的分子複雜性

整個Burkitt淋巴瘤 (Burkitt lymphoma, BL) 基因組的常見體細胞改變
- CIRCOS圖表 (CIRCOS plot)
- 顯示BL全基因組景觀 (genomic landscape)
- SNVs (single nucleotide variant), 基因擴增與缺失, 基因融合相關
外層環
- 描繪按BL病例發現突變率分層的基因水平最常見SNVs
- 染色體坐標位置由色/數字表示
內環與連接
- 顯示最常見基因融合 (gene fusion)
  - MYC與IG夥伴

EBV與BL發展
- 認為發揮角色
EBV陽性率
- 幾乎100% 地方性BL病例
- 30%–50% 所有其他BLs
EBV精確角色
- 不清楚
地方性BL特徵
- 頻繁與地方性瘧疾 (endemic malaria) 相關
- 進一步提示宿主免疫反應與微生物及其他因素的複雜相互作用
Plasmodium感染作用
- 似乎促進基因組不穩定 (genomic instability)
- 促進AID依賴性B細胞淋巴瘤
- 機制上支持慢性感染與結果免疫刺激或失調與淋巴瘤形成間的聯繫
其他宿主因素或基因組改變
- 可能進一步貢獻BL發展