濾泡淋巴瘤

BCL2 重排與濾泡淋巴瘤中之其他基因組改變

BCL2 重排

• FL 源自已於此分化階段發生永遠化的 GC (germinal center) B 細胞
• 1970 年代初期細胞遺傳學 (cytogenetics) 研究：>90% FL 病例中 14 號與 18 號染色體長臂間反覆易位
• 此易位將抗凋亡基因 BCL2 置於 Ig 重鏈轉錄調控因子下游
• BCL2 蛋白機制：抑制線粒體細胞色素 c (cytochrome c) 釋放，阻止凋亡 (apoptosis) 過程
• 正常 GC 中：BCL2 基本不表達（B 細胞克隆經由凋亡選擇對產生高親和力 Ig 習型為必要）
• t(14;18)(q32.3;q21.3) 機制：由 RAG1/RAG2 介導（前 GC B 細胞中），BCL2 多數並置於 J 鏈外顯子 (exon)
• 孤立 t(14;18) 不足以誘導 FL：
  • 攜帶此易位之轉基因小鼠發展淋巴樣增生但需其他遺傳病變才能發展 FL
  • t(14;18) B 細胞可從未發生淋巴瘤之表面正常個體中分離
  • 原位濾泡增生伴 BCL2 過度表達可見於其他正常淋巴結檢查
• 結論：須獲得額外病變才能發展 FL（證據強烈暗示發生於 GC）

組織學特徵與表型

• 異常濾泡結構伴腫瘤細胞：濾泡粗略類似 GC，但通常缺乏明顯套膜區 (mantle zone)
• 通常緊鄰表達 CD3、CD4、CD57、PD1、CXCL13 的濾泡輔助 T 細胞 (follicular helper T cells)
• 表型：CD10+BCL6+IRF8+ GC 樣，伴隨進行性 SHM (somatic hypermutation) 持續進行
• 確認：GC 或後 GC 起源（見 Fig. 81.8）

BCL2 過度表達與 FL 發展假說

• BCL2 過度表達失調凋亡：GC 轉換與 SHM (somatic hypermutation) 導致進一步基因組與表觀遺傳 (epigenetic) 變化 → FL
• 小比例 t(14;18)⊖ FL 需重新檢視此框架

t(14;18)⊖ FL 與替代重排

• ~30% grade 3A 與大多數 grade 3B FL 為 t(14;18)⊖
• 替代重排：κ 或 λ 輕鏈 (light chain) 與 BCL2 間易位；許多 t(14;18)⊖ FL 不表達 BCL2
• 替代表型：後 GC CD10-IRF4- 表型伴 3q27/BCL6 重排
  • 化療 (chemotherapy) 反應率低、總體存活差（vs t(14;18)⊕ FL）
• 演化機制：不清楚；免疫表型暗示後 GC 起源
• GEP (gene expression profiling) 與 miRNA 譜分析確認此相關性

基因表達譜分析 (Gene Expression Profiling, Leich et al. 等)

• 184 例 grade I-3A FL（17 例 t(14;18)⊖，其中 6 例無重排但 BCL2 過度表達）
• 發現富集：活化 B 細胞特徵（NFκB 信號傳遞 (signaling)）+ 細胞週期、增殖、腫瘤微環境相關簽名
• miRNA (microRNA) 模式：17 個 miRNA 於易位⊕ vs ⊖ 表型間差異表達
  • 5 個 miRNA 在 t(14;18)⊕ 群組中下調
  • 關聯基因：增殖、凋亡、分化相關基因過度表達
• 結論：t(14;18)⊖ FL 於基因表達層次證據支持後 GC B 起源；BCL2⊖ FL 發展機制需進一步研究

BCL2⊕ FL 中額外的發展步驟

• 傳統細胞遺傳：1p36 反覆重複、6q 缺失、2、8、17、21、X 號染色體增益
• SHM (somatic hypermutation) 影響表面 Ig 糖基化 (glycosylation) → BCR (B-cell receptor) 信號傳遞參與 FL 發病機制
• 類似 DLBCL：表觀遺傳調控基因頻繁突變（ARID1A、MLL3、CREBBP）+ 細胞增殖與凋亡逃避相關基因（TP53、MCL1、TNFRSF14）

FL 轉化為 DLBCL 的基因組變化

• 組織學轉化相關：TP53 與 p16 進一步突變或缺失
• 機制：克隆演化 (clonal evolution) vs 起源於假定 FL 幹細胞之前驅細胞轉化
• MYC 癌基因 (oncogene) 獲得重排：可發生，與侵襲性漿母細胞 (plasmacytic) 表型相關
• 基質因子：可能在 FL 傳播中發揮關鍵角色，具預後意義

腫瘤微環境與濾泡淋巴瘤中的存活

微環境之重要性

• 如同淋巴樣微環境對 GC 形成與功能之完整性，免疫因子預測 DLBCL 存活
• FL 發展：取決於基質因子與宿主免疫反應 (immune response)

Dave et al. 大規模研究

• 191 例 FL 標本全基因組微陣列 (microarray) GEP (gene expression profiling)
• 目標：確定存活基因組預測因子
• 基因分層為兩組：與患者預後相關（良好預後或不良預後基因組合）
• 分層聚類 (hierarchical clustering)：確定每組中 5 個存活基因組合；最佳模式結合免疫反應-1 與免疫反應-2 兩個基因組合

免疫反應簽名特徵

• 免疫反應-1：與特定 T 細胞亞群 + 巨噬細胞 (macrophage) 相關基因（CD7, CD8B1, ITK, LEF1, STAT4）
  • 表達 ← 良好存活預後
• 免疫反應-2：樹突狀細胞 (dendritic cell) + 巨噬細胞表達基因，缺乏 T 細胞亞群基因
  • 表達 ← 不良存活預後
• 見 Fig. 81.10

多變量存活模式

• 結合兩個免疫反應簽名：為每位患者生成存活預測分數
• 患者按此預測分層為 4 個相等四分位 (quartile)
• Kaplan-Meier 曲線顯示四分位間總體存活顯著差異

詮釋與假說

• T 細胞效應子 (effector) 亞群在 FL 腫瘤中直接影響
• 替代假說：不良預後腫瘤可能已獨立於 FL 濾泡、因此更具侵襲性（反映免疫反應基因簽名間的變異性）
• 免疫因子進一步支持：
  • FoxP3⊕ 調控 (regulatory) T 細胞亞群存活依賴
  • 巨噬細胞浸潤 (infiltration)
  • 外周總單核細胞 (monocyte) 計數
• 結論：需進一步釐清 FL 微環境如何影響發展與進展；是否可利用免疫區室操縱進行治療