淋巴瘤ENMZL：病理生物學與鑑別診斷

病因 (Etiology)

強相關於 慢性抗原刺激 (chronic antigen stimulation)（細菌感染或自身免疫病）
- 相關強度因部位異；地理變異已推測
機制：慢性免疫刺激 (chronic immune stimulation) → 反應性淋巴組織增生 (reactive lymphoid proliferation) → 遺傳錯誤累積 → 抗原獨立生長 (antigen-independent growth) → 淋巴瘤
反應性發炎過程與淋巴瘤區別困難
- Ig基因單克隆性 (immunoglobulin gene monoclonality)（分子檢查）輔助診斷

由 形態異質小B細胞 組成
- 光譜：小淋巴球 (small lymphocytes) → 細胞核形細胞 (monocytoid cells)，細胞質蒼白（單核細胞樣 (monocytoid)）
- 位於 反應性濾泡周邊區 (reactive follicular center zone)、延伸濾泡間、可進入生髮中心 (germinal center)
大免疫母細胞 (large immunoblasts)/中心母細胞 (centroblasts) 樣細胞少量可接受
- 成片轉化細胞 → 診斷為 DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma)（非「高級別MALT」）
淋巴上皮病灶 (lymphoepithelial lesions)：淋巴浸潤侵蝕/破壞腺體結構，伴上皮細胞嗜酸性變性；強烈提示淋巴瘤
漿細胞分化 (plasmacytic differentiation) 頻繁（特別皮膚、甲狀腺、腸/IPSID）
- 與 LPL (lymphoplasmacytic lymphoma) 鑑別：檢測 MYD88突變 (MYD88 mutation)（LPL多數陽性，MZL罕見）
- PAS+ 包涵物：Dutcher體 (Dutcher bodies)（核內）vs Russell體 (Russell bodies)（細胞質）
胃部ENMZL：活檢必須染色檢查 H. pylori；活檢前 ≥2週停 PPI (proton pump inhibitor) 以↑敏感性

泛B細胞標誌：CD19+、CD20+、CD79a+
CD21+、CD35+（補體受體 (complement receptors)，與濾泡樹突細胞 (follicular dendritic cells) 共享）
漿細胞樣細胞：CD138+
重要陰性（鑑別）：
- CD5−（vs CLL (chronic lymphocytic leukemia)/SLL (small lymphocytic lymphoma)、MCL (mantle cell lymphoma)）
- CD23−（vs CLL/SLL）
- CD10−（vs FL (follicular lymphoma)）
- Cyclin D1−（vs MCL）
- BCL6−（幫助排除DLBCL轉化）
Ig表達：通常 IgM+（或IgA/IgG）；IgD−或弱；輕鏈限制 (light chain restriction)
- 漿細胞分化 → 可能產生SPEP (serum protein electrophoresis) 上 M蛋白 (M protein)
IPSID：截短 α重鏈 (alpha heavy chain)，無輕鏈；SPEP不可見，由免疫固定電泳 (immunofixation electrophoresis) 上 抗α重鏈Ab (anti-alpha heavy chain antibody) 檢測
罕見與 AL澱粉樣變性 (AL amyloidosis) 相關
ESMO (European Society for Medical Oncology) 強制IHC面板：CD20、CD5、CD10、Cyclin D1；建議：CD23、IgD、MYD88突變

特異性染色體異常因主要部位異（表83.4）
t(11;18)(q21;q21) —最常見
- 融合 BIRC3 (baculoviral IAP repeat containing 3) (API2, chr 11) + MALT1 (chr 18) → 嵌合蛋白 (fusion protein)
- 原生MALT1於複合物中BCL10 → NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 激活
- 融合 → 組成性NFκB激活 (constitutive NF-κB activation)（典型+非典型）→ 抗凋亡 (anti-apoptosis)+增殖
- 胃部ENMZL：與 Abx (antibiotic) 治療反應差 相關（在 H. pylori–陰性中更普遍）
t(14;18)(q32;q21) —不同於FL (follicular lymphoma) t(14;18)
- 置 MALT1 於 IGH@ (immunoglobulin heavy chain locus) 啟動子 下 → 過度表達 (overexpression) → 組成性NFκB
t(1;14)(p22;q32) —罕見
- BCL10 於IGH@啟動子下 → NFκB激活
t(3;14)(p14.1;q32) —多數眼周、皮膚、甲狀腺
- FOXP1 +重鏈啟動子；意義理解不完全
所有易位被認為 互斥 (mutually exclusive)
額外：三體3 (trisomy 3)（FOXP1、NFκBIZ、BCL6）、三體18 (trisomy 18)（NFATC1、BCL2）、6p25增益 (gain)、6q缺失 (deletion)（TNFAIP3）、1p缺失
生髮中心後來源 (post-germinal center origin)：重排Ig基因伴 體細胞超突變 (somatic hypermutation)
IPSID：α重鏈基因 (alpha heavy chain gene)（VH/CH1）缺失 → 異常重鏈，無法與輕鏈結合