脾邊緣帶淋巴瘤

脾邊緣帶淋巴瘤 (splenic marginal zone lymphoma)

流行病學與臨床表現 (epidemiology and clinical presentation)

SMZL (splenic marginal zone lymphoma)（圖83.3）為罕見疾病
- <1%非何杰金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma)，美國SEER年發生率0.25/100,000成人
- 診斷時中位年齡約65歲，範圍廣
- 輕微女性優勢
絕大多數患者呈進行期疾病
- 侵犯脾臟 (spleen)（>80%有脾腫大 (splenomegaly)）與腹部淋巴結 (lymph nodes)（主要脾門）
- 83%-94%侵犯骨髓 (bone marrow)
- 周邊淋巴結病少見
- ~25%患者肝臟 (liver) 受累，罕見其他非造血組織
B症狀 (B symptoms) 發生率25%-60%

圖83.3：脾邊緣帶淋巴瘤 (splenic marginal zone lymphoma)、絨毛淋巴細胞 (hairy cells) 與原發性節點邊緣帶淋巴瘤 (nodal marginal zone lymphoma)

(A) SMZL (splenic marginal zone lymphoma)：邊緣帶細胞 (marginal zone cells) 擴增（左）及溢入紅髓 (red pulp)（右）
(B) 細胞轉為白血病 (leukemia) 並見於周邊血液 (peripheral blood) 抹片，細胞質突起極向分佈
(C) NMZL (nodal marginal zone lymphoma)：罕見，須排除節點受累為節外疾病
- 組織學特徵為邊緣帶細胞 (marginal zone cells)（原稱單核樣B細胞）於反應性生殖中心 (germinal center) 間擴增
實驗室發現 (laboratory findings)
- ~2/3患者見循環絨毛淋巴細胞 (hairy cells)（短極絨毛，圖83.3B）
- ~1/2患者有明顯淋巴細胞增多 (lymphocytosis)
  - 先前稱「絨毛淋巴細胞脾淋巴瘤 (hairy cell leukemia-variant)」，故稱「有或無絨毛淋巴細胞之SMZL」
  - CBL-MZ (circulating B-cell lymphoma with marginal zone differentiation) 可先於SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 發病
- ~1/2到2/3患者貧血 (anemia)，1/5患者血小板減少 (thrombocytopenia)
  - 原因：骨髓 (bone marrow) 受累或自身免疫過程 (autoimmune process)（~15%患者）
- 25%-40%患者有低水平循環單克隆免疫球蛋白 (monoclonal immunoglobulin)（多為IgM）
- 部分患者（特別活動性HCV (hepatitis C virus) 感染者）可示混合冷球蛋白血症 (mixed cryoglobulinemia)，可伴血管炎 (vasculitis)
- 20%患者自身免疫表現 (autoimmune manifestations)
  - 冷凝集素病 (cold agglutinin disease)、獲得性von Willebrand病 (acquired von Willebrand disease)、自身免疫性溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia)、免疫血小板減少症 (immune thrombocytopenia)
超聲可界定局灶脾損傷並助診斷

病理生物學與鑑別診斷 (pathobiology and differential diagnosis)

病因 (etiology)

病因 (etiology)
- 約10%-20%歐洲系列患者有HCV (hepatitis C virus) 感染證據
  - 成功治療感染後可達CR (complete response)
  - 提示如ENMZL (extranodal marginal zone lymphoma)，本疾病可能與慢性抗原刺激相關
- 無其他感染與SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 清晰相關（雖有瘧原蟲關聯提示）
- 多數病例病因未明

組織學 (histology)

SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 典型組織學 (histology)
- 小淋巴細胞群圍繞或替代白髓 (white pulp) 淋巴濾泡 (lymphoid follicle) 生殖中心 (germinal center)，消除套層
- 漸進與大之邊緣帶樣細胞 (marginal zone cells) 周邊融合
- 細胞擴展至濾泡間區並進入紅髓 (red pulp)（圖83.3A）
- 通常有散在淋巴母細胞 (lymphoblasts)（如ENMZL (extranodal marginal zone lymphoma)，漿細胞 (plasma cell) 分化可發生）
骨髓 (bone marrow) 受累：結節間質淋巴浸潤，類似脾組織學，惟細胞型態混在一起無明確區帶
周邊血液 (peripheral blood) 受累：通常與具短極絨毛淋巴細胞 (hairy cells) 相關（圖83.3B），惟絨毛可不存在

免疫表型 (immunophenotype)

SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 免疫表型 (immunophenotype) 類似ENMZL (extranodal marginal zone lymphoma)，但異於後者
- SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 通常IgD㊉
- 相同鑑別診斷考慮適用
- 本疾病表現為慢性B細胞 (B cell) 白血病 (leukemia)
  - Annexin A1和CD25⊖
  - 通常CD103⊖（異於毛細胞白血病 (hairy cell leukemia)）
  - 罕見病例CD5㊉

遺傳學 (genetics)

細胞遺傳異常 (cytogenetic abnormalities)（330患者回顧）
- del(7q)（影響q21-q36）最頻繁（≈40%）
- 來自3、8、12染色體增益常見（分別≈25%、≈10%、≈8%）
- 涉及14q32易位 (translocation)：12%患者（異於ENMZL (extranodal marginal zone lymphoma)）
- t(11;18)不見於SMZL (splenic marginal zone lymphoma)
- 50%病例有≥3細胞遺傳異常 (cytogenetic abnormalities)
- DNA微陣列 (microarray)：約15%病例見8p與17p(TP53)缺失 (deletion)
- 此等異常生物學意義不清
免疫球蛋白基因 (immunoglobulin gene)（50%-60%SMZL (splenic marginal zone lymphoma)）
- 體細胞超突變 (somatic hypermutation) 證據
  - 如CLL (chronic lymphocytic leukemia)，此等病例可能預後更佳
- 突變與非突變腫瘤均顯可變區 (variable region) 使用偏倚，VH1-2家族基因優勢
- 描述有內克隆變化 (intraclonal variation)→淋巴瘤內持續突變事件
其他基因變體 (genetic variants)
- V600E BRAF變體：如毛細胞白血病 (hairy cell leukemia)，報告但僅小系列16%
- L265P MYD88突變：常見於Waldenström巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia)/淋巴漿細胞淋巴瘤 (lymphoplasmacytic lymphoma)，在SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 罕見
- 診斷疑問時有助區分此等疾病

治療 (treatment)

SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 的觀察性管理 (watchful waiting)
- SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 表現為惰性疾病 (indolent disease)
- 無症狀患者 (asymptomatic patients) & 無明顯或進行性血細胞減少症 (cytopenias) → 觀察為合理方法
- 預後數據
  - 無症狀 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 未受治療 32 患者：5 年整體存活率 (overall survival) 86%
  - 另一系列 14 未治療患者中 10 人：診斷後 1-6 年生存
治療指徵
- 類似進行期 ENMZL (extranodal marginal zone lymphoma)，包括症狀性脾腫大 (symptomatic splenomegaly)
- 無隨機試驗數據 → 多數建議來自領域專家共識

抗 C 肝病毒治療 (anti-HCV treatment)

活動性 HCV (hepatitis C virus) 感染患者 → 建議抗 HCV (anti-HCV) 治療
IFNα 療效
- HCV (hepatitis C virus) 陽性患者清除 HCV (hepatitis C virus) 後
  - 9 人中 8 人：完全血液學反應 (complete hematologic response)
  - 9 人中 1 人：部分血液學反應 (partial hematologic response)（其中 2 人需加 ribavirin (ribavirin)）
  - vs HCV (hepatitis C virus) 陰性 6 人：無反應
復發處理
- IFNα 初始治療中達 CR (complete response) 患者 → 淋巴瘤復發 + 可檢出 HCV (hepatitis C virus) RNA (RNA)
- IFNα + ribavirin (ribavirin) 治療 → 第二次完全病毒學與血液學反應
新型藥物選擇
- 更新抗 HCV (anti-HCV) 藥物：毒性更低、效果更佳於 IFNα
- 可成此等患者首選
長期監測
- 注意：單克隆免疫球蛋白 (monoclonal immunoglobulin) 基因重排證據 → 可在成功治療 HCV (hepatitis C virus) 與 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 後持續

Rituximab (rituximab) 為主方案

Rituximab (rituximab) 應用
- 用法：單一藥物或與化療藥物合併
- 適應症：症狀性 HCV (hepatitis C virus) 陰性患者或疾病未反應抗 HCV (anti-HCV) 治療者
臨床療效
- 脾與非脾 MZL (marginal zone lymphoma) 25 患者（回顧性）
  - Rituximab (rituximab) 單一藥物反應率：88%
  - vs 化療 (chemotherapy) 單獨 11 患者：55%
- 另兩項回顧性研究
  - Rituximab (rituximab) 有效於 90%-95% SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 患者
  - 脾腫大 (splenomegaly) ↓、血球數改善
臨床地位
- 低毒性 + 改善存活預後
- Rituximab (rituximab) 含方案 → 常用為症狀性 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 初始治療
維持治療 (maintenance therapy)
- Rituximab (rituximab) 在 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 有潛在角色
- 10 年無進展存活 (progression-free survival) 改善 64% 證據
自身免疫併發症管理 (autoimmune complications management)
- Rituximab (rituximab) → 可助伴自身免疫疾患患者（如自身免疫血小板減少症 (immune thrombocytopenia)、自身免疫性溶血性貧血 (autoimmune hemolytic anemia)）
Bendamustine (bendamustine) + Rituximab (rituximab) 組合
- 第二期研究：56 新診斷 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 患者給予 6 週期治療
- 結果優異，32 月中位追蹤後
  - ORR (overall response rate)：91%
  - CR (complete response)：73%

脾切除術 (splenectomy)

Rituximab (rituximab) 廣泛可用前，脾切除術 (splenectomy) 為常用初始治療
- 益處：通常改善脾功能亢進 (hypersplenism) 所致血細胞減少症 (cytopenias)（可於局限疾病診斷目的進行）
- 反應率難以確定（系列間變異大）
  - 系列1（25患者脾切除術 (splenectomy)）：全部反應，包括2例CR (complete response)
    - 多數反應耐久：僅8患者長期進展，中位32月（4-137月）
  - 系列2（16患者初始脾切除術 (splenectomy)）：全有良好反應，最可能部分反應（缺乏骨髓評估）；2例後進展
  - 系列3（28患者）：5年整體存活率 (overall survival) 71%，無CR (complete response) 報告
風險考量
- 術後死亡率極低
- ↑長期感染與敗血症 (sepsis) 風險
- 可能高凝狀態伴潛在心血管合併症
- SEER數據示脾切除術 (splenectomy) 對SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 無優於其他治療
基於此，治療性脾切除術 (splenectomy) 角色受質疑

Ibrutinib (ibrutinib)

Ibrutinib (ibrutinib) 有效於 MZL (marginal zone lymphoma) 包括 SMZL (splenic marginal zone lymphoma)，ORR (overall response rate) 62%，可考慮於 rituximab (rituximab) 使用後復發患者。

化學治療 (chemotherapy)

單一烷化劑 (single-agent alkylating agents)
- Chlorambucil (chlorambucil) 或 cyclophosphamide (cyclophosphamide) → 用於 SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 治療
- 多數系列很小，但全報告重要比例反應（多為部分）
核苷類似物 (nucleoside analogues)
- Fludarabine (fludarabine) → 產生鼓舞結果
- Cladribine (cladribine) → 效果爭議
聯合化療 (combination chemotherapy)
- CVP 與 CHOP → 亦報告
- CHOP (或 CHOP 樣) 治療 vs 其他較低強度方案 → 差異無法示明
長期預後
- 化療 (chemotherapy) 單獨治療患者：5 年整體存活率 (overall survival) 64%

放射治療 (radiation therapy)

脾放射治療 (splenic irradiation)：用於不適於前述治療患者之症狀控制
- 低劑量放射 (low-dose radiation)（~4Gy）→脾腫大 (splenomegaly) 解除與血細胞減少症 (cytopenias) 糾正（至少暫時）

雖引誘比較觀察、脾切除術 (splenectomy) 與全身治療結果，此非明智。所有公開系列有相當選擇偏倚因信念有更侵襲疾病患者通常給予更強烈治療。

預後 (prognosis)

預後 (prognosis)
- 5年整體存活率 (overall survival) 65%-78%，中位存活>10年
- ILI預後模型
  - 風險因子：血紅蛋白 (hemoglobin) <12 g/dL、LDH (lactate dehydrogenase) >正常、白蛋白 (albumin) <3.5 g/dL
  - 低風險（0因子）83%、中等風險（1因子）72%、高風險（≥2因子）56% 5年存活率
- 較短存活相關因素
  - CD38表達
  - 未突變可變區免疫球蛋白基因 (variable region immunoglobulin gene)
  - 特定NFκB通路基因表達集合（基因表達陣列 (gene expression array)）
  - Del(8p)與del(17p)同時存在（涉及TP53 (tumor protein 53)，更差預後）
  - 注：孤立del(17p)不相關
- HPLL預後模型（593患者國際回顧）
  - 血紅蛋白 (hemoglobin) 水平、血小板 (platelet) 計數、LDH (lactate dehydrogenase) 水平、脾門外淋巴結病
  - 隨後簡化與驗證
最近SEER分析報告SMZL (splenic marginal zone lymphoma) 結果按治療策略無顯著差異
轉化為侵襲淋巴瘤 (transformation to aggressive lymphoma)：約10%病例

脾邊緣帶淋巴瘤建議治療方法 (recommended treatment approach for SMZL)

HCV (hepatitis C virus) 陽性

抗 HCV (anti-HCV) 治療

HCV (hepatitis C virus) 陰性(或不反應抗 HCV (anti-HCV) 治療)或復發

觀察性觀察至有治療指徵 (watchful waiting until symptoms develop)
單一藥物 rituximab (rituximab)
Rituximab (rituximab) + bendamustine (bendamustine)(或聯合化療 (combination chemotherapy)) ± 維持 rituximab (rituximab maintenance therapy)
Ibrutinib (ibrutinib)(曾使用 rituximab (rituximab) 復發疾病)
脾切除術 (splenectomy)(若其他治療失敗)
脾放射 (splenic irradiation)(若其他治療禁忌)