瀰漫性大B細胞淋巴瘤

流行病學

DLBCL = 最常見組織學亞型非何杰金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma) (NHL)
- 美國每年約 77,000 新增 NHL 病例
- DLBCL 佔所有 NHL 30–40%
年齡與人口統計學
- 診斷時中位年齡 = 第七個十年
- 影響所有年齡兒童及成人
- 男性略多見
病因
- 多數病例病因不明
- 可源自惰性淋巴瘤 (indolent lymphoma) 轉化
危險因子
- 免疫缺陷 (immunodeficiency) 病史 = 重要危險因子
- HIV 陽性患者 → 發生率遠高於 HIV 陰性

病理生物學

形態學亞型

病理生物學 = 異質性
形態學亞型包括：
- 中心母細胞型 (centroblastic)
- 免疫母細胞型 (immunoblastic)
- T細胞 (T cell) 豐富或組織細胞豐富型 (E-Slide VM03959)
- 未分化亞型 (undifferentiated)
分子分類 (molecular profiling) 與高解析基因組技術發展分類法

臨床病理學亞型

原發性縱隔B細胞淋巴瘤 (primary mediastinal B-cell lymphoma) (PMBL)
- 常見於年輕女性
- 頻繁局限於縱隔 (圖 85.1)
原發性中樞神經系統淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma) (PCNSL)
- DLBCL 罕見亞型
- 很少播散至顱外病位
- HIV+ 個體中發生率較高 (見第 84 章)
組織學轉化源之 DLBCL
- 可源自惰性淋巴瘤轉化
- 可能不影響初始治療選擇
- 影響自然史及預後 → 診斷時必須認知

免疫表型及遺傳學

免疫表型
- 腫瘤細胞表現泛 B細胞 (B cell) 標誌包括 CD20
- 表面或細胞質免疫球蛋白常見
- CD10、BCL6、IRF4/MUM1 表現變異
- Ki67 增殖指數通常高 (70–90%)
遺傳異常
- ~30% → BCL6 基因異常
- 20–30% → t(BCL2) 易位 (濾泡淋巴瘤 (follicular lymphoma) 標誌)
- ~10% → t(8:14) MYC 易位 (亦見於布基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma))
- 某些易位組合與不利預後相關
高度惡性B細胞淋巴瘤 (high-grade B-cell lymphoma) 伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 易位 (HGBCL)
- 新定義之實體 (俗稱 "雙重打擊淋巴瘤 (double-hit lymphoma)")

分子分類學

基因表現分析 (gene expression profiling) 為 DLBCL 定義新分子分類學
- 持續演進，具有細化分子視角入 B細胞淋巴瘤 (B-cell lymphoma) 生物學
- 形態學無法區分腫瘤 → 基因表現標記異質性明顯
來源細胞 (COO) 分類
- 多數 DLBCL 分為：
  - 生殖中心B細胞 (germinal center B cell) (GCB) 樣亞型
  - 活化B細胞 (activated B cell) (ABC) 樣亞型
- 基於對應 B 細胞分化階段之特徵
進一步分子亞分類
- GCB/ABC 亞型內遺傳異質性 → 進一步亞分類
重要性
- 定義預後相異之疾病
- 允許開發根據疾病生物學之治療方法
- 應對 DLBCL 異質性

臨床特徵

臨床表現

可變臨床表現取決於：
- 組織學
- 患者年齡
- 免疫狀態
淋巴結腫大
- 範圍：無症狀 → 疼痛 (圖 85.2)
- 可導致器官受損：
  - 輸尿管阻塞
  - 脊髓壓迫 (spinal cord compression)
骨髓 (bone marrow) (BM) 浸潤
- 遠低於惰性淋巴瘤
- 約 20% 病例出現

全身症狀

淋巴瘤細胞或宿主組織產生之發炎分子、細胞因子 (cytokine)、趨化因子 (chemokine)
表現包括：
- 體重下降
- 無力感
- 發熱
- 盜汗
- 食慾不振
B症狀 = 特定三聯症：
- 無法解釋之體重下降 >10% 體重
- 溫度 >38°C
- 滲透性盜汗

檢查

病史及體格檢查

病史
- 詢問全身症狀
- 評估表現狀態 (performance status) (表 85.1 - ECOG)
- 確認潛在致因因子：
  - 先前惡性腫瘤
  - 化療或放療治療
  - 自體免疫病 (autoimmune disease) 或免疫缺陷病
- 感染史/暴露：
  - HIV
  - B型肝炎 (hepatitis B) 及 C型肝炎 (hepatitis C)
體格檢查
- 詳細檢查特別關注淋巴結 (lymph node) (LN) 區域
- 皮膚浸潤 (罕見)：
  - 紫紅色丘疹或更大腫塊 (圖 85.3)

診斷

最重要診斷檢驗 = 技術足夠、正確評估之組織切片
- 最佳：切除性手術切片
- 核心針穿刺可在某些病例適用
  - 組織可能不足以評估淋巴結構造或輔助檢驗
  - → 定義診斷及亞分類延遲
- 細針抽吸 (fine needle aspiration) (FNA) 診斷不適切 (除極少例外)
應由有經驗血液病理醫生診斷
- 熟悉淋巴瘤診斷細微差別及陷阱

實驗室檢查

必要檢驗 (表 85.2)：
- 完全血球計數 (complete blood count)
- 血清化學包括乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase)
- HIV 血清學
- B型肝炎 (hepatitis B) 及 C型肝炎 (hepatitis C) 血清學
肝炎檢驗理由：
- 辨識具活動性肝炎及肝炎病史患者
- 可能需要抗病毒藥物、病毒量監測或兩者
- 見框：淋巴瘤治療中B型肝炎預防
  - 化療及利妥昔單抗 (rituximab) 引發乙肝再活化風險 (可能致命)
  - 檢查：HBsAg、anti-HBs、anti-HBc 於診斷時
  - 活動性乙肝 → 抗病毒藥物
  - 乙肝病史 (anti-HBc+ 但 HBsAg−) → 抗病毒預防或密切病毒量監測
EB病毒 (Epstein-Barr virus) 病毒量
- 在特定淋巴瘤中有用：
  - 器官移植後淋巴增殖性疾病 (post-transplant lymphoproliferative disorder)
  - 某些 EBV+ DLBCL 類型
LDH 升高 → 不利預後意義

影像及分期

目標：確定疾病侵犯位置
影像檢驗
- 理想：FDG-PET 掃描 (較對比增強 CT 更敏感)
  - 特別對偵測器外病變
- 其他模式取決於臨床表現及疾病位置
- 若懷疑中樞神經系統 (central nervous system) 侵犯：
  - 腦核磁共振 (magnetic resonance imaging)
  - 診斷性腰椎穿刺 (lumbar puncture) 伴流式細胞儀 (flow cytometry)
- 骨侵犯：最好由 PET 或 MRI 評估
骨髓切片 (bone marrow biopsy) 及抽吸
- 當 BM 浸潤可能影響管理時
- FDG-PET 可在多數病例偵測 DLBCL 骨髓浸潤
腦脊液 (cerebrospinal fluid) 評估
- 對 ↑ CNS 侵犯風險患者 → 腰椎穿刺伴細胞學及流式細胞儀
- 高危特徵：
  - 數個器外病位 + LDH 升高
  - 特定位置：
    - 睾丸
    - 腎/腎上腺
    - 乳房
    - BM
- 高危患者 → 考慮 CNS 評估及預防
- 見框：DLBCL 中樞神經系統預防
  - 角色爭議；多種方法
  - 中樞神經系統國際預後指數 (CNS-IPI) 有助風險分層
  - 高危患者 (評分 4–6) → 診斷時腰椎穿刺
  - 若 CSF+ → 活動性 CNS 治療
  - 若 CSF− → 考慮預防伴鞘內及/或 IV 化療
    - 最佳藥物、途徑、劑量、療程不明
  - 特定器外位置 (睾丸、BM) → 高 CNS 風險
  - 預防類型及劑量爭議 (無前瞻數據)
  - 例：鞘內甲氨蝶呤 12 mg，第 3 週期開始 × 4 週期
    - 延遲避免早期周期免疫化療 ↑ 毒性

分期系統

Ann Arbor 分期系統 (Ann Arbor staging system) (表 85.3)
- 最初為何杰金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma) (HL) 開發
- Cotswold 會議修訂適用於 NHL
- 在 NHL 中價值有限因為：
  - 異質性
  - 血行播散模式 (對比 HL 連續 LN 蔓延)
分期：
- 第 I 期：單一 LN 區域或淋巴結構
- 第 II 期：≥2 LN 區域同側橫膈
  - 縱隔 = 單一位置
  - 肺門 LN 視為雙側
  - 解剖位置數由下標表示 (如 II₃)
- 第 III 期：LN 區域跨橫膈兩側
  - III₁：伴或不伴脾門、腹腔或門脈結
  - III₂：伴主動脈旁、髂、腸系膜結
- 第 IV 期：≥1 E 標示位置外器外位置

預後

國際預後指數 (IPI)

國際計畫：關聯臨床變數與 2,031 名未治療侵襲性淋巴瘤患者預後
5 項不利預後因子 (各 1 分)：
- 年齡 >60 歲
- Ann Arbor 分期 III 或 IV
- 血清 LDH 高於正常
- ECOG 表現狀態 (performance status) ≥2
- ≥2 器外位置
伴 CHOP 風險分層 (表 85.4)：
- 0–1 因子：73% 5 年存活率
- 2 因子：51% 5 年存活率
- 3 因子：43% 5 年存活率
- 4–5 因子：26% 5 年存活率
IPI = 標準用於：
- 評估臨床預後
- 臨床試驗內治療分層
- 試驗間比較
修訂 IPI (R-IPI) 為 R-CHOP 時代開發
- 0 因子 (非常好)：94% OS
- 1–2 因子 (好)：79% OS
- 3–5 因子 (差)：55% OS

分子及生物預後因子

基因表現分析 (gene expression profiling) 伴基因組特徵 = 新興預後工具
來源細胞 (COO) 預後
- GCB 亞型 → 標準治療後優於 ABC 亞型預後 (圖 85.4)
常規臨床實踐挑戰：
- 基因表現分析或複雜突變分析不可行
- 免疫組化演算法 (immunohistochemistry algorithm) 預測 COO 應用
  - 有幫助但與微陣列結果同意度不同 → 實用性有限
- 替代分析 (如有限基因預測因子分析) 正在調查
MYC 及 BCL2 蛋白高表現
- 免疫組化同時高表現與不利預後相關
- 此設定免疫組化重現性 = 關注
含義
- 異質性生物學之改進闡明
- 在分子亞型內具有選擇性活性之策略及新藥調查
- 精準醫學未來時代
  - 治療基於分子特徵
- 近期分子分類依賴 COO 亞型內不同突變存在/缺失
  - 許多突變「可靶向」小分子抑制劑 (small molecule inhibitor)

治療

一般原則

支柱 = 全身化療 (systemic chemotherapy)
- 放射治療單獨不足夠 (高復發率)

早期疾病

聯合型療法 (化療 + 放療)：歷史上之標準
- 隨機研究：有限 CHOP + 侷限野放療對全 CHOP
  - 初期顯示聯合型療法存活優勢
  - 長期追蹤 → OS 曲線收斂 (聯合型療法組晚期全身復發)
- 需要在現代 R-CHOP 時代進一步試驗
現代方法 (R-CHOP 時代)：
- 無大塊腺病變早期 DLBCL 前瞻試驗 → 4–6 週期 R-CHOP 不含放療優異預後
- 缺乏 IPI、大塊或 3 週期 R-CHOP 後達 FDG-PET 陰性高危特徵早期患者
  - → 可用 4 週期化療單獨治療
- 根據以下在選定患者可合理增加 R-CHOP (至 6 週期) 或放療：
  - 基線疾病風險
  - 預期或觀察治療耐受性

晚期疾病

標準：6 週期利妥昔單抗 (rituximab) + CHOP
- CHOP 支柱自 1970 年代早期
  - 多柔比星 (doxorubicin) 加至 CVP (環磷酰胺 (cyclophosphamide)、長春新鹼 (vincristine)、潑尼松 (prednisone))
  - CHOP = DLBCL 第一治癒療法
  - 突出蒽環類 (anthracyclines) 關鍵角色
- 經驗性加藥至 CHOP
  - 未改善存活但 ↑ 毒性
- 加利妥昔單抗至 CHOP
  - GELA 組 (法國成人淋巴瘤研究組) 20 年前
  - 年長患者 DLBCL 顯著存活優勢
  - 亦見於年輕患者 (<60 歲)
  - → 目前標準一線方法

DA-EPOCH-R

DA-EPOCH-R (劑量調整足葉乙叉苷 (etoposide)、潑尼松 (prednisone)、長春新鹼 (vincristine)、環磷酰胺 (cyclophosphamide)、羥基柔紅黴素 (doxorubicin)、利妥昔單抗 (rituximab))
- 單臂試驗中具前景活性 → 與 R-CHOP 在前瞻隨機研究中比較
- 結果：相似療效，DA-EPOCH-R 毒性更高
- 研究未針對亞群設計：
  - PMBL
  - MYC 重排 DLBCL (單臂研究中良好活性)
- 潛在益處考量：
  - 年輕患者 (更可能耐受及受益於劑量升級)
  - 特定生物亞群 (對連續輸注化療暴露更敏感)
- 仍有活躍辯論

伴 MYC 及 BCL2/BCL6 重排高度惡性B細胞淋巴瘤

先前：「雙重打擊淋巴瘤 (double-hit lymphoma)」或「三重打擊淋巴瘤 (triple-hit lymphoma)」
WHO 淋巴樣分類：相異類別「[[high-grade-B-cell-lymphoma|伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排高度惡性B細胞淋巴瘤 (high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangement)]]」(圖 85.5)
- 大多伴 MYC + BCL2 重排 = GCB 來源
- 大多伴 BCL6 重排 = ABC 來源
臨床特徵：
- 臨床侵襲性
- 預後低於 DLBCL-NOS (未特別說明)
最佳管理未定義
- 傾向高強度方法 (如布基特淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 使用者)

原發性縱隔B細胞淋巴瘤 (PMBL)

現在視為相異臨床病理實體 (非 DLBCL 亞型)
以免疫化療治療方法
- 頻繁隨之鞏固性縱隔放療 (取決於方案)
歷史數據：
- 早期研究伴 MACOP-B (甲氨蝶呤 (methotrexate)、阿糖胞苷 (cytarabine)、環磷酰胺 (cyclophosphamide)、長春新鹼 (vincristine)、潑尼松 (prednisone)、博來黴素 (bleomycin)) + 放療
  - 化療後 66% 持續陽性鎵掃描 (提示活動性疾病)
  - 鞏固性放療後：19% 陽性鎵、39 個月中位追蹤無事件率 80%
  - 提示化療後放療必要
R-CHOP 時代：
- 加利妥昔單抗至 CHOP 改善 DLBCL 預後
- PMBL 患者顯著比例仍需 R-CHOP 後鞏固性放療
強力方案挑戰放療需要：
- DA-EPOCH-R
  - 前瞻研究：53 患者，93% 無事件不含放療
- R-ACVBP (利妥昔單抗 (rituximab)、多柔比星 (doxorubicin)、環磷酰胺 (cyclophosphamide)、長春地辛 (vindesine)、博來黴素 (bleomycin)、潑尼松 (prednisone))
- 結果提示可用更強力方法避免放療
  - 消除長期毒性 (次發惡性腫瘤、心臟病)
進行中研究 (國際器外淋巴瘤研究組)：
- 測試 FDG-PET 陰性患者是否可省略縱隔放療
治療框方法：
- 6 週期 DA-EPOCH-R
- 4 週期後 CT，6 週期後 FDG-PET
- 若 PET− → 監測 (臨床評估、病史、體格檢查、實驗室、選定病例定期 CT)
- 若 PET 明顯+ → 常進行切片
  - 殘存疾病 → 縱隔放療或進一步全身治療
- 若 PET 可疑 (良性原因：胸腺反彈、治療後發炎/感染病變、年輕患者棕色脂肪)：
  - 6–8 週重複 FDG-PET
  - 若改善或陰性 → 常規追蹤
  - 若惡化或仍異常 → 試圖切片，若證實殘存疾病啟動拯救治療
特殊考量：
- FDG-PET 重新分期複雜性
- 可變復發模式 (局部或器外位置)
- 罕見性及年輕受影響年齡
- 快速演變治療景觀
- → 徹底重新分期及考慮轉診三級醫療中心以超越一線治療之 PMBCL
與古典何杰金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma) 生物相似性：
- PD-1/PD-L1 高表現常見
- 免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor) 在 HL 中示高活性
- 亦有效在復發/難治 PMBL
- 目前在一線前設定調查

新穎療法及靶向方法

對 DLBCL 內疾病異質性之認識
- 亞型因相異致癌機制可差異化靶向
- → 近期新藥開發
在 ABC DLBCL 中靶向 NF-κB 途徑 (NF-κB pathway)：
- Bruton 酪胺酸激酶 (Bruton tyrosine kinase) (BTK) 抑制
  - ABC DLBCL 中良好但短暫活性 (復發/難治設定)
- PHOENIX 研究 (NCT01855750)：
  - 比較伊布替尼 (ibrutinib) + R-CHOP 對 R-CHOP 單獨
  - 加伊布替尼與更好總體預後無相關
- 雷南度胺 (lenalidomide) (免疫調節劑 (immunomodulatory drug))
  - 在復發/難治 ABC-DLBCL 中活躍
  - 加至 R-CHOP 不優於新診斷 DLBCL 中 R-CHOP 單獨 (ABC 亞型或所有患者)

HIV 相關 DLBCL

過去數十年預後顯著改善
歸因於：
- 聯合抗逆轉錄病毒療法 (combined antiretroviral therapy) 廣泛可得
- 治療進步
艾滋病惡性腫瘤聯合會 (AIDS Malignancy Consortium) (美國)：
- DA-EPOCH-R 新診斷侵襲性 B細胞淋巴瘤 (B-cell lymphoma) 優異結果
- 預後類似 HIV 陰性病例

參見

介紹
布基特淋巴瘤
DLBCL、布基特及高度惡性B細胞淋巴瘤
病因
未來方向

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