布基特淋巴瘤

流行病學

• BL 多發生於生命前二十年，男性較多見
• 佔所有淋巴瘤約 2%
• 三種認可臨床亞型（影響人群、呈現方式、形態及生物學差異不同）
  • 地方性 BL (endemic BL)：赤道非洲及巴布亞紐幾內亞
    • 發生率高峰於 4–7 歲兒童，為主要男性疾病
  • 散發性 BL (sporadic BL)：全球呈現，為西方世界最常見亞型
    • 通常影響兒童及年輕成人，男孩中更常見
  • 免疫缺陷相關 BL (immunodeficiency-associated BL)：伴隨 HIV 感染發生
    • 在 HIV 感染個體中約 1000 倍更常見

病理生物學

• BL 高度侵襲性，特徵為

  • 接近 100% 極高增殖率及高凋亡分數 (apoptotic rate)
  • 「繁星似天空」外觀 (見 E-Slide VM03958)

• 白血病期可發生於晚期疾病，但純粹呈現為急性白血病極罕見

• 生物學特徵：源自 GCB 細胞

  • 免疫組化：CD20 ⁺、CD10 ⁺ 及末端脫氧核苷轉移酶 (terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT) ⊖
  • 基因表現分析支持
  • 腫瘤細胞對 BCL2 通常 ⊖ 或弱 ㊉

• EB 病毒表現

  • 地方性 BL：幾乎總被偵測
  • 散發性及免疫缺陷相關病例：僅存在於 25–40%

• MYC 易位特徵

  • 幾乎所有 BL 病例有 MYC 易位，通常在 8q24 至免疫球蛋白重鏈區 (immunoglobulin heavy chain region)
  • 但 MYC 易位不特異於 BL，可見於其他侵襲性 B 細胞淋巴瘤 (圖 85.7)

• BL 具有分子上明確異於 DLBCL 之獨特基因表現簽名 (gene expression signature)

  • 某些組織學上 DLBCL 病例具有與 BL 一致之基因表現特徵
  • 鑑於 BL 對 CHOP 基礎治療反應不佳，分子分析之區分重要
  • 基因表現分析可在稀少病例中有用以否則診斷為 DLBCL

• 介於 DLBCL 及 BL 間之中間特徵病例

  • 通常帶有 MYC，多數會落入「伴 MYC 及 BCL2 和/或 BCL6 易位高度惡性 B 細胞淋巴瘤」

圖 85.7

螢光原位雜交顯示 MYC 易位於瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤患者。

此為分裂探針 (LSI-MYC) 伴一個正常 (融合) 信號及一個異常 (分開綠及紅) 信號指示涉及 MYC 易位。

臨床特徵

• BL 臨床呈現可變，取決於流行病亞型及其他因子
• 地方性 BL：患者呈現顎及其他顏面疾病常見
  • 其他器外浸潤位置：迴盲部 (ileocecal region)、性腺、腎臟及乳房
• 散發性 BL：迴盲區為最常見浸潤位置
  • 偶爾臍部浸潤可臨床偵測 (圖 85.8)
  • 顎浸潤極罕見
• 免疫缺陷相關 BL：迴盲部、淋巴結及骨髓浸潤通常觀察
• 患者特徵
  • 常呈晚期及大塊疾病（源自腫瘤短倍增時間 (doubling time)）
  • 治療開始後常發展腫瘤裂解症候群 (tumor lysis syndrome, TLS)

圖 85.8

布基特淋巴瘤 (BL) 涉及臍部。

此為呈現腹痛病史 18 歲男性。電腦斷層掃描示大腹腔內腫塊延伸至臍部，切片揭示為 BL。

檢查

預後

• 過去與不利預後相關因子：年齡、大腫瘤體積、中樞神經系統侵犯
• HIV 陽性 BL 患者：早期研究示有更差預後，但最新治療方法並非如此
• 四項獨立預後因子 (近期大型隊列分析)
  • 年齡 40 歲或以上
  • LDH ↑ 超過上限正常三倍
  • ECOG 表現狀態 (performance status) ≥2
  • 中樞神經系統侵犯
• 高危組（具有 2–4 項因子）
  • 見於約一半所納入 BL 患者
  • 預示約 50% 3 年無進展生存期 (progression-free survival)

治療

• BL 為全身疾病，需化療用於所有疾病階段

• 局部放療不改善存活，應避免

• 早期治療策略以急性淋巴母細胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 方案為模型

  • 劑量強力及延長治療伴誘導、鞏固及維持期

• 劑量強度及劑量密度為重要治療成分

  • 但隨後研究指示更短治療期同樣有效

• 危險調適方法允許對早期疾病患者進一步治療減少

• BL 數種生物特徵已幫助引導治療策略，包括其高增殖分數 (proliferation rate)

• TLS 風險及對中樞神經系統播散傾向之重要治療含義

  • 所有患者應接收首週期 TLS 預防及密切電解質監測

• 中樞神經系統侵犯高風險之傳統處理

  • 相對高劑量靜脈甲氨蝶呤及阿糖胞苷 (cytarabine)（兩者具中樞神經系統穿透力）
  • 這些藥物鞘內給予

• 重要進展：減少鞘內治療及消除全腦放療預防

  • 顯著減少中樞神經系統毒性
  • FAB/LMB 組研究示早期 BL 患者具高治癒率及非常低中樞神經系統復發率不使用鞘內化療

• BL 高效方案眾多

  • 疾病罕見性（美國僅 1200 新病例/年）限制不同療法之良好比較研究

• 多種劑量強力短期方案已達到高患者比例持久完全緩解

  • 法國 LMB 及德國柏林-法蘭克福-明斯特 (BFM) 協議
  • 美國國家癌症研究院 CODOX-M/IVAC
    • 環磷酰胺 (cyclophosphamide)、長春新鹼 (vincristine)、多柔比星 (doxorubicin)、HD-MTX 交替伊fosfamide (ifosfamide)、足葉乙叉苷 (etoposide)、大劑量阿糖胞苷 (cytarabine)
    • 鞘內甲氨蝶呤及阿糖胞苷亦給予
  • 此等方案在藥物成分、短週期長度及中樞神經系統預防中相似

• 成人預後

  • Magrath 等：成人用相同方法治療具有類似疾病預後且高治癒率
  • 其他組：確認療效但較低存活率
  • Mead 等（英國）：2 年整體無事件生存期 (event-free survival, EFS) 65%

• 超級 CVAD：環磷酰胺 (cyclophosphamide)、長春新鹼 (vincristine)、多柔比星 (doxorubicin)、地塞米松 (dexamethasone)

  • 試驗結果良好（近期伴利妥昔單抗加入）

• 利妥昔單抗 (rituximab)：在此疾病中通常使用

  • 兒童及成人隨機研究示其加入存活優勢

• 成人方案毒性為重要臨床限制

  • 特別在年長患者及免疫抑制患者
  • 嚴重罹病率甚至死亡發生

• BL 主要治療挑戰：開發達到高治癒率如「標準」方案

  • 同時改善治療指數及減少毒性併發症

• EPOCH-R 基礎療法：已調查此方法

  • 早期研究顯示無進展生存期超過 90%
  • 多中心研究中低及高危組驗證
  • 與常規 BL 方案比較：TLS 及其他毒性低發生率

• HIV 感染設定：標準 BL 方案毒性一直為關注

  • 較低毒性似為更適當