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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 090002_mgus-epidemiology-pathobiology

MGUS 流行病學與病理生物學

流行病學

患病率

  • 常規檢驗檢出率
    • 約 4% 的 50 歲及以上正常人中可檢測到
    • 年齡調整率 (age-adjusted rate) 男性 > 女性
    • 患病率 (prevalence) 隨年齡↑，85 歲及以上 > 7.5%
    • 高靈敏質量分析 (sensitive mass spectrometry)：整體患病率更高，約 5% (50+ 歲普通人口)
  • 種族差異 (NHANES 研究，n = 12,482，50+ 歲人群)
    • 黑人 3.7% > 白人 2.3% > 西班牙裔 1.8% (P <.001)
    • 種族差異在較年輕年齡亦見，黑人發生比白人早約 10 年
    • 表 90.2 列出按種族/年齡之患病率估計值

表 90.2

未確定意義的單克隆免疫球蛋白血症（%）的患病率（按種族/族群和年齡劃分）

年齡組（歲） 黑人 % (95%CI) 白人 % (95%CI) 拉丁美洲裔美國人 % (95%CI) 總計 % (95%CI)
10–19 0.00 (NA) 0.00 (NA) 0.11 (0.02–0.84) 0.01 (0.00–0.07)
20–29 0.26 (0.08–0.84) 0.00 (NA) 0.00 (NA) 0.03 (0.01–0.11)
30–39 0.81 (0.43–1.53) 0.32 (0.11–0.99) 0.23 (0.06–0.79) 0.49 (0.27–0.91)
40–49 3.26 (2.04–5.18) 0.53 (0.20–1.37) 2.20 (1.22–3.95) 0.88 (0.53–1.47)
50–59 2.19 (1.32–3.60) 1.01 (0.62–1.66) 0.85 (0.33–2.23) 1.20 (0.83–1.72)
60–69 3.48 (2.26–5.33) 2.43 (1.72–3.43) 2.41 (1.69–3.44) 2.45 (1.85–3.23)
70–79 5.67 (3.66–8.70) 3.44 (2.55–4.63) 2.51 (1.36–4.58) 3.43 (2.64–4.47)
80+ 8.56 (4.92–14.47) 4.42 (3.31–5.87) 3.97 (1.33–11.22) 4.58 (3.54–5.90)

修改自：Landgren O、Graubard BI、Kumar S 等

  • 12372 名 10-49 歲個體研究

  • 骨髓瘤前驅狀態：未確定意義單克隆免疫球蛋白血症患病率

  • 來源：國家健康與營養檢驗調查基於人口研究

  • Blood Cancer J。2017;7:e618

  • 遺傳因素主導的種族差異

    • 非洲裔美國人與加納黑人中均見 MGUS 風險↑
    • 調整社會經濟地位後差異仍存 → 遺傳因素 (genetic factor) 而非環保因素
    • t(11;14) 易位 (translocation) 型 MGUS 可能對黑人-白人差異負責
      • 非洲血統 ≥80% 者：t(11;14)、t(14;16) 或 t(14;20) 概率 51% vs 33% (非洲血統 <0.1%)，P = 0.008

  • 其他種族：日本人及美國西班牙裔人群中尚未發現風險↑

發生率

  • 男性：年發生率 (incidence rate) 50 歲 120/100,000 → 90 歲 530/100,000
  • 女性：年發生率 50 歲 60/100,000 → 90 歲 370/100,000
  • 潛伏期 (latent period)：診斷時已以未診斷形式存在中位 >10 年

其他危險因素

  • 遺傳因素
    • MGUS 與 MM 患者的一級親戚 (first-degree relative) → 患 MGUS 風險↑ (二至三倍 vs 無受影響親戚)
  • 環境與其他風險因素
    • 肥胖 (obesity)
    • 殺蟲劑 (pesticide) 暴露
    • 免疫抑制 (immunosuppression)

未確定意義的單克隆免疫球蛋白血症與進展型多發性骨髓瘤的診斷：篩查 (screening) 的角色

  • 常規篩查：不建議，無隨機對照試驗 (randomized controlled trial) 支持
  • 已診斷 MGUS 患者：無可供應之干預措施
  • 高風險 SMM 患者：無干預措施防止終末器官損傷
  • 篩查困境
    • MGUS 患者無症狀 → 診斷多為偶然
    • 許多潛在受益早期干預患者將無法被識別
  • 選擇性篩查候選
    • 黑人 + 一級親戚患 MM
    • 所有人 + ≥2 個一級親戚患 MM
    • 該子集中 MGUS 患病率 > 10-15%，高風險 SMM 發現率更高
  • 實踐建議：進行選擇性篩查，待冰島隨機對照試驗結果（評估篩查與積極隨訪角色）

病理生物學

  • 來源：血漿細胞在應對抗原 (antigen) 刺激時分裂期間獲得初級細胞遺傳學 (cytogenetic) 異常 → 建立 MGUS 克隆 (clone)
  • 初級細胞遺傳學異常 (見表 90.3 與圖 90.1)
    • 三體性 (trisomy)
    • IgH 易位 (translocation)：涉及 chr 14q32 (IgH 開關區) 與 5 個常見配體位點
      • 11q13：CCND1 (環蛋白 (cyclin) D1)
      • 4p16.3：FGFR-3、MMSET
      • 6p21：CCND3 (環蛋白 D3)
      • 16q23：c-MAF
      • 20q11：MAF-B

圖 90.1

單克隆免疫球蛋白血症的發病機制。

圖 90.1：單克隆免疫球蛋白血症的發病機制

  • 初級細胞遺傳學異常在早期發生
    • 發生時機：正常血漿細胞過渡到克隆性 (clonal)、前惡性 (preleukemic) 階段（MGUS）
  • 隨後發生次級細胞遺傳學異常
    • 與惡性轉化 (malignant transformation) 相關
    • 導致惡性轉化

（來自 Rajan AM、Rajkumar SV。多發性骨髓瘤細胞遺傳學結果的解釋用於臨床實踐。Blood Cancer J。2015;5:e365）

表 90.3

未確定意義的單克隆免疫球蛋白血症中的初級細胞遺傳學異常

亞型 受影響的基因(s)
三體性 (trisomy) 通常涉及奇數編號的染色體，除了 1、13 與 21 號染色體外。影響多個基因
初級免疫球蛋白 (immunoglobulin) 重排
t(11;14) (q13;q32) CCND1（環蛋白 (cyclin) D1）
t(4;14) (p16;q32) FGFR-3 與 MMSET
t(14;16) (q32;q23) C-MAF
t(14;20) (q32;q11) MAFB
t(6;14) (p21;q32) CCND3（環蛋白 (cyclin) D3）
其他 IgH 易位 (translocation) 受影響的基因根據配體染色體的不同而變化

  • MGUS 軌跡

    • 保持休眠，或
    • 獲得次級細胞遺傳學異常 → 進展至 MM 或相關惡性腫瘤

  • 進展率：每年 ~1%，與既往持續時間無關 → 隨機命中模型 (random hit model)

  • 進展機制（致病步驟未完全明確）

    • 主要途徑：MYC 易位、MAP 激酶 (kinase) 通路 (pathway) 突變
    • MYC 結構變異 → TTP (time to progression) 明顯↓ vs 無此異常
    • 其他異常：
      • 1q21 (獲得 1q)
      • p16 甲基化 (methylation)、p53 突變
      • 骨髓微環境改變：血管新生 (angiogenesis) ↑、細胞介導免疫 (cell-mediated immunity) ↓、T 細胞産生受抑制

  • 骨微環境改變導致進展

    • RANKL (成骨細胞 (osteoblast)、血漿細胞表達) ↑
    • OPG (基質細胞 (stromal cell) 分泌之 RANKL 誘騙受體 (decoy receptor)) ↓
    • MIP-1α、MIP-1β (骨髓瘤細胞釋放) → NF-κB 通路 → 破骨細胞 (osteoclast) 激活↑
    • DKK-1 (骨髓瘤細胞表達) ↑ → 成骨細胞分化抑制

  • 結果：破骨細胞激活↑ + 成骨細胞分化↓ → MM 溶骨性 (osteolytic) 病變發展機制，也說明 MGUS 患者骨折 (fracture) 風險↑（即使未進展）

臨床表現

  • MGUS 本身無症狀
  • 診斷契機：血清/尿液電泳 (electrophoresis)、免疫固定、FLC 測定（懷疑 MM 或 WM 檢查中）
    • 偶然發現者常伴隨症狀：原因不明虛弱/疲勞、紅細胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate) ↑、貧血、原因不明背痛、骨質疏鬆症 (osteoporosis)、溶骨性病變/骨折、高血鈣、蛋白尿 (proteinuria)、腎功能不全、反覆感染
  • AL 澱粉樣變工作中被檢測
    • 症狀：原因不明感覺-運動周邊神經病變 (sensorimotor peripheral neuropathy)、腕隧道綜合徵 (carpal tunnel syndrome)、難治性充血性心力衰竭 (congestive heart failure)、腎病綜合徵 (nephrotic syndrome)、直立性低血壓 (orthostatic hypotension)、吸收不良 (malabsorption)、體重下降、舌/聲音改變、異感症、麻木感、瘀傷↑、出血、脂肪瀉

See Also

  • 多發性骨髓瘤發病機制
  • 多發性骨髓瘤
  • Waldenström 巨球蛋白血症
  • 免疫球蛋白輕鏈澱粉樣變
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  • MGUS 相關疾病與實驗室表現
  • MGUS 管理與變異
  • SMM 鑑別診斷與預後
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